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86ème RéPi Effets indésirables : pas si secondaires

publié en ligne : 16 novembre 2012 — publié la première fois : juillet 2012 dans Protocoles 71

Un effet indésirable est une « réaction nocive et non voulue due à un médicament, se produisant aux posologies normalement utilisées ». Diarrhées, lipodystrophie, fatigue, hyperglycémie, troubles digestifs, problèmes hépatiques ou rénaux, cauchemars ; et combien d’autres cauchemars justement ? Alors même qu’ils peuvent transformer la vie quotidienne en parcours du combattant, voire provoquer un décès prématuré, les effets indésirables sont souvent mal pris en compte, tant dans la prise en charge thérapeutique que dans la recherche.

Avec les interventions de :
Bernard Delorme, Chef de l’Unité Information des Patients et du Public de l’AgenceFrançaise de Sécurité Sanitaire [1].
Alpha Diallo, Responsable de la Mission Vigilance des Essais Cliniques de l’ANRS [2].
Jacques Gasnaut, Neurologue CHU de Bicêtre.
Cécile Goujard, Médecin, CHU de Bicêtre.
Xavier Rey-Coquais, Actif Santé

Morceaux choisis

Compte-rendu disponible sur le site d’Act Up Paris. http://www.actupparis.org/spip.php?...

Xavier Rey-Coquais, présentation des résultats de l’enquête PRELUDE.
L’objectif de cette enquête était de décrire les facteurs affectant la vie des personnes vivant avec le VIH et d’évaluer la concordance entre les médecins et les participantEs, c’est-à-dire comparer si la perception de la vie du malade, de ses difficultés, était la même pour le médecin et ce dans trois dimensions : physique, neuropsychologique et vie quotidienne.
Le critère d’inclusion majeur était d’être traité depuis au moins cinq ans. La méthode consistait en un auto-questionnaire [3] remis au patient et rempli par son médecin.
Mille-dix-sept auto-questionnaires ont été étudiés. La moyenne d’âge des participantEs était de 47 ans ; il y avait 7 hommes pour 3 femmes ; 52% avait le même médecin depuis plus de dix ans ; l’ancienneté de la séropositivité était de 15 ans (+/- 6 ans) ; la durée sous traitement antirétroviral de 12 ans (+/- 4 ans) ; le médecin considérait qu’il y avait un contrôle virologique dans 90% des cas.
Concernant les comorbidités, 26% avaient des troubles métaboliques, et 20% étaient en surpoids. 22% avaient des infections dont 15% co-infectés VIH/VHC.
73% des participantEs ont rapporté des modifications corporelles qui ont eu une répercussion sur leur vie quotidienne pour 60% d’entre elles. Le médecin lui n’en détecte que 52%.
Parmi les effets marquants, on a pu voir que 21% des participantEs ont rapporté des diarrhées gênantes au cours des trois derniers mois, alors que le médecin ne s’en aperçoit que pour 10%. La limite de l’étude n’a donc pas permis de mesurer le degré de gêne dans la vie sociale et le travail des PVVIH et l’éventualité de changer de traitements.
Des troubles neuropsychologiques ont été rapportés par 90% des personnes alors que les médecins n’en n’ont détecté que la moitié. Cette différence est énorme. De là a été extraite une autre donnée, celle sur le sommeil. Près de 60% des PVVIH interrogées se disent non satisfaites de leur sommeil, et parmi elles 75% se plaignent d’un réveil précoce, 34% de cauchemars, et 70% ont des difficultés à s’endormir.
En conclusion, les résultats de cette analyse montrent que la vie avec le VIH est éprouvante, lourde. Si 90% des personnes sont en succès virologique, pour 98% l’impact des traitements est important, notamment à cause des troubles physiques [4] mais la majorité des participantEs ont confiance en l’avenir [5]. L’autre enseignement important, c’est la divergence prononcée entre la perception des malades et des médecins sur les troubles ressentis, ce qui signifie plusieurs choses : - le dialogue n’est pas forcément bon, mais curieusement les patients font confiance en leur médecin et le gardent longtemps. - il faut augmenter l’offre d’espaces de parole et d’éducation à la santé, pas d’éducation descendante mais d’éducation médecin/patient dans une relation horizontale.

Cette enquête a permis d’ouvrir des pistes de réflexion pour améliorer l’accompagnement dans une perspective globale de convergence des soins. Les études pour mieux appréhender les effets indésirables restent toujours d’actualité. Les malades et les associations souhaitent qu’il y ait le moins d’effets indésirables possibles pour que le traitement soit le plus supportable possible et dans la durée. Ce sujet est absolument central. Dès 1997, Act Up avait pointé le fait que les antiprotéases étaient responsables des lipodystrophies et c’est grâce à ses actions qu’il y a eu des travaux sur les effets secondaires. Il faut rétablir ce dialogue. C’est essentiel, pour les personnes déjà en traitement, mais aussi pour celles qui vont y venir.

Les échanges avec la salle ont permis des analyses complémentaires et des commentaires concernant la discordance entre ce que les médecins pensent, et ce que les patients vivent : on a dit qu’avec le VIH une relation très particulière, très proche, s’est construite avec nos médecins, on pourrait donc penser que la parole circule et en définitive on s’aperçoit qu’à partir du moment où l’on ne meurt pas, les effets indésirables, qui sont notre quotidien, ne sont pas pris en compte par nos médecins. Est-ce que c’est parce que "les médecins ont repris leur pouvoir" ou parce qu’il n’y a plus de dialogue. Bien souvent nous sommes renvoyéEs vers un psychologue ou certains effets sont mis sur le compte des soucis etc. Ils peuvent paraître compliqués à analyser dans leur gradient, mais ils sont une vérité pour nous et sont aussi un critère de décision.

Cécile Goujard
L’enquête PREFACE s’est intéressée aux modifications corporelles, de leurs aspects (lipoatrophie et lipohypertrophie) à leur prise en charge. Les particicpantEs étaient des personnes longuement traitées, avec des traitements successifs. Elle a montré que parmi les personnes subissant des modifications corporelles, y compris sous traitements actuels, il y avait une assez bonne concordance entre médecin et patient (82% en moyenne). Mais cette enquête était centrée sur l’étude des anomalies corporelles, donc à la fois le médecin et le patient répondaient dans ce contexte-là et c’est vrai que si la lipodystrophie est traitée de manière un peu périphérique dans une enquête plus large, il y a moins de concordance que si l’enquête est centrée sur un point particulier.

A la question de la salle, « y a-t-il dans l’enquête PRELUDE des données complémentaires sur les spécificités des femmes, que ce soit sur les réponses aux traitements, sur les effets secondaires, et sur la confiance en son médecin ? », la réponse a été « malheureusement non ». Les échanges qui suivent rappellent que les femmes ont toujours beaucoup de mal à faire entendre à leurs médecins que certains effets indésirables ont un impact très sérieux sur leur vie affective et sociale – en plus de leur seule santé. C’est important qu’on ait des résultats clairs dans chaque étude, cohorte, enquête concernant les différences entre les hommes et les femmes.

La question des interactions entre médicaments est remontée de la salle avec une intervention sur le manque de données sur les interactions, celles entre une hormono-thérapie et la prise d’œstrogènes par les femmes Trans et les ARV comportent des risques extrêmement graves.

Jacques Gasnaut
Sur le problème d’interaction potentielle entre des molécules, le dialogue entre les différents prescripteurs, celui qui prescrit l’ARV et celui qui prescrit l’autre médicament est nécessaire.

Cécile Goujard
C’est à la demande d’associations que la partie sur les problèmes spécifiques liés aux traitements chez les personnes Trans a été rajoutée dans le dernier « rapport Yeni [6] » Malheureusement, il y a très peu de données, parce qu’il y a peu d’études et qu’elles sont difficiles à mettre en place. Les problèmes hormonaux et leurs traitements sont compliqués et doivent être traités par les spécialistes. Là aussi, il faudrait une initiative, soit d’un groupe de patients, soit d’un groupe de médecins qui réunissent leur expérience pour essayer d’avancer.

De la salle est venue la question de la nécessité d’entamer une réflexion autour de la pharmacovigilance des effets indésirables qui « nous pourrissent la vie au quotidien », ceux qui ont été dénommés comme effets indésirables non graves. Ils sont considérés comme sans intérêt, mais est-ce qu’une diarrhée est un effet indésirable grave ou non ? Quand on s’installe dans une maladie sur 20 ans, 30 ans … ne faut-il pas en réviser son classement ? Et qui doit s’en occuper ?

Bernard Delorme
Il est certain que l’ouverture de la déclaration au patient peut permettre de détecter des effets indésirables qui « pourrissent la vie du patient » et engendrer une différence de notification, particulièrement dans des domaines qui sont moins évidents à déclarer à son médecin parce qu’ils touchent à la sphère sexuelle par exemple. Il y a aussi ceux qui ne sont pas perçus par le patient comme des troubles du comportement assez graves, et qui ont pu être identifiés et déclarés par l’entourage.

Commentaire d’une participante sur la déclaration des effets _ indésirables faite par les médecins aux laboratoires pharmaceutiques plutôt qu’à l’Afssaps. Et comment, dans ce cas, un effet indésirable peut-il être imputé à un médicament ?

Bernard Delorme
Environ 1/3 des déclarations d’évènement indésirable remontent par le système des centres régionaux de pharmacovigilance et 2/3 remontent par les laboratoires pharmaceutiques.
Dans les critères d’imputabilité, il y a des critères temporels, des critères liés au contexte épidémique du patient, il y a toute une analyse faite par les centres de pharmacovigilance. Mais parfois c’est extrêmement simple, les gens qui font par exemple [7], dix minutes après qu’on leur ait administré un vaccin, l’imputabilité est évidente.
L’imputabilité est recherchée de façon secondaire et nécessite ensuite une enquête plus fine. La première fonction du système de pharmacovigilance, c’est de bien identifier le signal et de le faire remonter mais sans pour autant faire une analyse fine de chaque cas puisque de toute façon elle est faite par les centres de pharmacovigilance.

Alpha Diallo
L’ANRS répertorie les EIG (Evènements Indésirables Graves) qui remontent des investigateurs, des médecins choisis dans le cadre de l’essai clinique – dans le cas par exemple d’un essai de médicament expérimental. Ils font donc la première imputabilité. Nous faisons une évaluation soit de la tolérance et de l’efficacité, soit d’une stratégie thérapeutique lorsqu’on a un nouvel antirétroviral qu’on souhaite comparer avec un ancien (médicament comparateur), soit quand on a deux lignes thérapeutiques et que l’on veut savoir laquelle est la plus efficace. Ensuite nous recueillons, au niveau de la pharmacovigilance de l’ANRS, l’ensemble de ces EIG et c’est là que commence la deuxième imputabilité.
Il peut y avoir des EIG qui sont tout simplement liés à l’évolution naturelle de la maladie ; parfois à des traitements concomitants parce que les PVVIH peuvent prendre d’autres médicaments pour d’autres pathologies ; et parfois il y a d’autres pathologies sous-jacentes qui peuvent être les causes des évènements indésirables graves. Pour affiner les choses, nous éliminons des facteurs confondants, des facteurs de risques présents, et à partir de là, nous faisons l’imputabilité en tenant compte de ce qui avait déjà été fait par l’investigateur. En aval de tout cela, on décide si les EIG sont liés ou pas. S’ils le sont, on regarde le RCP (résumé des caractéristiques du produit) ; si l’effet indésirable y figure, nous dirons que c’est lié, et si il n’y figure pas, nous faisons une déclaration à l’Agence Européenne du Médicament nous rapportons l’information à l’Afssaps/ANSM.

Questions diverses

Quand certains effets indésirables visibles apparaissent, faut-il voir immédiatement son médecin ?

Cécile Goujard
C’est le problème avec les effets indésirables, souvent on sait que tel médicament va donner tel effet. Et c’est en ça que nous médecins sommes en cause dans cette sous-estimation des effets indésirables ; c’est inhérent au médicament, alors nous minorons des effets qui sont très mal perçus par les personnes qui sont traitées et avons du mal à analyser les conséquences sur leur vie quotidienne. On se pose sans arrêt la question, comme dans le cas de la fatigue : Est-ce que c’est le traitement ? Le VIH ? L’activation du système immunitaire ? Est-ce qu’on prend le risque d’essayer un autre traitement alors qu’on en a un qui marche ?
Peut-on toujours imputer aux médicaments les problèmes d’érection ? Les médecins disent que la plupart des patients en souffrent et imputent leurs problèmes à des blocages psychologiques.

Xavier Rey-Coquais
Nous n’avons pas abordé la question dans l’enquête, mais il y a beaucoup de données dans la littérature qui montreraient qu’il y a un lien entre les traitements et les pannes sexuelles. Ceci étant, je ne suis pas convaincu qu’on ait cherché au bon endroit. Les antiprotéases, et d’autres médicaments d’ailleurs, provoquent des troubles du métabolisme, des diarrhées, la fatigue etc. ; tout cela n’encourage pas les activités sexuelles, mais ça n’explique pas tout. Quand vous avez un gros ventre ou au contraire une grande maigreur, votre estime de soi baisse, vous n’avez plus envie de plaire. Le lien avec le médicament n’est peut-être pas aussi direct, je ne dis pas que ce n’est que psychologique, je pense que c’est un ensemble de facteurs.

Cécile Goujard
Dans la cohorte PRIMO - où les participantEs sont des personnes nouvellement diagnostiquées, donc sans traitement – nous avons vu qu’il y avait une baisse très importante de la sexualité en termes d’actes sexuels, de nombres de partenaires etc... Je ne pense pas qu’il y ait de réponse unique pour tous les individus qui ont des troubles du sommeil ou de la sexualité. Cela dépend du contexte, d’où l’importance du dialogue entre le malade et son médecin en considérant certes l’aspect traitement, mais pas que cela.

Jacques Gasnaut
Toutes ces situations nécessitent des analyses individuelles et peuvent avoir des origines très diverses. Effectivement, il y a des médicaments, comme les psychotropes, qui peuvent entraîner ces troubles, mais cela ne veut pas dire que derrière un tel trouble, on va retrouver tel médicament. Il peut y avoir des anomalies artérielles, un diabète latent qui peut avoir une incidence sur les fonctions neurovégétatives et entraîner un trouble durable de l’érection. Il n’y a pas de réponse unique à ce genre de situation. Tout comme pour les troubles neurocognitifs. Est-ce lié aux médicaments ? Au virus ? Ce sont des effets indésirables particuliers, pour lesquels on ne connaît pas vraiment les limites et une démarche est nécessaire pour trouver la cause ou les causes associées. Si on n’essaie pas de quantifier ce qu’il y a derrière avec un bilan plus détaillé et des investigations plus poussées, on ne saura jamais, car c’est à chaque fois un cas et une réponse unique.

L’intervention de Bernard Delorme, nous a permis de comprendre les méandres de la pharmacovigilance. Elle fera l’objet d’un article dans le prochain numéro de Protocoles.

Documents disponibles en téléchargement


CR_RéPI 86 / Effets indésirables (400.6 ko)

Notes

[1] Ex-AFSSAPS, maintenant ANSM, agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

[2] Agence Nationale de Recherches sur le Sida et les hépatites

[3] Les questionnaires ont été rédigés par des PVVIH( Personnes vivant avec le VIH), des associations ; Actif Santé, Arcat et Ikambere, en collaboration avec des professionnels. Agnès Certain (pharmacienne au CHU Bichat-Claude Bernard de Paris), Olivier Bouchaut (CHU d’Avicenne, Bobigny), Rosemary Dray-Spira (Inserm U687, Villejuif) et Philippe Ngo Van, Cecile Hauville (Abbott)

[4] 80% ont au moins les trois types de troubles.

[5] 95% grâce à la médecine et au traitements, 90% à leur médecin, 77% à leur entourage.

[6] Rapport d’experts de la prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH.

[7] désigne une diminution du tonus musculaire, une réaction connue aux vaccins.

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