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Protocoles 70 - dossier

vaccins thérapeutiques

état des lieux

publié en ligne : 21 mars 2012 dans Protocoles 70

En tant que personnes séropositives, c’est plus d’un vaccin thérapeutique que préventif contre le VIH dont nous souhaiterions bénéficier. En quoi se distinguent-ils et quel est l’état des lieux dans ce domaine ? Surtout, pourquoi est-ce si difficile de trouver des vaccins efficaces contre le VIH ?

Si vous avez vu le film Contagion, sorti sur les écrans courant 2011, vous aurez peut-être été surpris de la rapidité avec laquelle le nouveau virus mortel a été identifié et un vaccin mis au point. Il faut bien l’avouer, malgré la caution apportée au scénario par quelques scientifiques, ceci est tout simplement irréaliste. Dans la vraie vie, il a fallu du temps pour préparer des vaccins contre quelques uns de ces microbes divers qui nous empoisonnent l’existence, et, pour certains, il n’y a pas de vaccin du tout.

A titre d’exemples de réussites, voici la liste des vaccinations obligatoires en France [1]  : vaccins pour empêcher la poliomyélite (poliovirus sauvages), contre la diphtérie (bactérie Coryne­bacterium diphtheriae), le tétanos (bactérie Clostridium tetani) et le virus de la fièvre jaune (pour les personnes résidant en Guyane). Toujours parmi les réussites médicales, on peut aussi noter la vaccination contre la coque­luche (bactéries Bordetella pertussis et Bordetella paraper­tussis), la rougeole (morbillivirus), les oreillons (virus ourlien), la rubéole (rubivirus), les pneumocoques (Streptococcus pneumoniae) et les papillomavirus humains responsables des verrues et de certains cancers [2]. Dans l’actualité récurrente, nous avons aussi les vaccins contre les virus de la grippe. Notons aussi les vaccins contre les virus des hépatites A et B. Pourtant, il n’y a hélas pas de vaccin contre celui de l’hépatite C. Enfin, pour revenir à notre thématique, après toutes ces années d’épidémie, un vaccin contre le VIH n’est toujours pas disponible…

Vous n’aurez pas manqué de noter que dans les exemples précédents, il s’agit de prévention. Il s’agit de nous protéger contre l’infection. L’histoire est plus complexe pour un vaccin à visée thérapeutique. Pour mieux comprendre pourquoi, revenons tout d’abord aux fondamentaux  !

qu’est-ce que vacciner ?

Vacciner consiste à introduire dans notre corps une substance qui mime l’organisme contre lequel on veut lutter pour stimuler nos défenses immunitaires. La palette des substances en question est très variée et va de l’injection quasiment de l’organisme lui-même – on parle de forme vivante atténuée ou de forme inactivée [3] – jusqu’à des constructions plus savantes [4] où seules des parties de l’organisme ciblé sont introduites dans notre corps, soit direct­ement, soit par l’intermédiaire d’un autre organisme a priori non nocif pour l’être humain et modifié génétiquement pour produire des morceaux de l’organisme cible.

que se passe-t-il ensuite ?

Vacciner vise à stimuler le système immunitaire pour mieux contrôler l’infection. Il y a deux façons principales d’y arriver : favoriser la production d’anticorps contre l’organisme pathogène – il s’agit de la réponse dite humorale par les lymphocytes de type B, les cellules spécialisées de l’immunité qui produisent les anticorps –, ou stimuler la composante cellulaire de l’immunité contre le virus – celle qui passe cette fois par les lymphocytes de type T. Il ne s’agit pas de stimuler le système immunitaire de façon générale, mais d’une façon spécifique ciblée contre l’organisme intrus (pour nous le VIH). C’est donc une approche différente de l’immunothérapie qui consiste par exemple à évaluer l’effet d’injections de molécules comme les interleukines (on parle encore d’immunothérapie non-spécifique). Ce qui a été injecté dans notre corps lors de la vaccination permet la présence d’éléments étrangers empruntés à l’intrus – on parle d’antigène(s) – et la réponse immune est dirigée spécifiquement contre ceux-ci. Les anticorps reconnaissent spécifiquement les antigènes introduits et les cellules mobilisées s’attaquent aux cellules qui présentent ces antigènes.

quelle est la différence entre un vaccin préventif et un vaccin thérapeutique ?

Un vaccin préventif évite d’être infecté par un micro-organisme (virus, bactéries, etc.) conduisant à l’apparition de symptômes nocifs pour notre propre organisme. La vaccination a mis en mémoire la capacité de notre système immunitaire à monter de nouveau une réponse défensive quand l’intrus se présentera dans notre corps – l’intrus exprime alors un ou des antigènes utilisés dans la préparation vaccinale injectée. Quand l’infection a déjà eu lieu, le vaccin doit être thérapeutique. Il s’agit alors de contrôler cette infection et d’atténuer les symptômes. La vaccination vise à stimuler le système immunitaire pour que notre corps réagisse contre les antigènes de l’intrus. Si vous n’êtes pas infecté(e) par le VIH, c’est un vaccin préventif qui vous conviendrait. En revanche, un vaccin thérapeutique s’adresse aux personnes qui sont déjà infectées par le VIH. Il s’agira alors d’un vaccin pour traiter l’infection [5]. Le but ultime serait d’éliminer le VIH de l’organisme. Si, plus ‘modestement’, cela permet de ne plus prendre d’anti­rétroviraux ou d’en retarder la prise, ce sera déjà fort bien.

pourquoi n’arrivons-nous pas à lutter efficacement contre le VIH  ?

Si le VIH a réussi à se reproduire dans notre corps et à progressivement nous fragiliser, c’est que nos défenses immunitaires n’ont pas pu le combattre efficacement. Dans la démarche de vaccin préventif, on injecte quelque chose qui ressemble de près ou de loin au micro-organisme intrus, mais en cas d’infection, c’est l’original qui nous contamine. On aurait pu espérer qu’avec le VIH, ceci déclenche une réponse semblable à celle d’injections répétées lors d’une stratégie vaccinale. Après tout, il est possible de guérir spontanément de certaines infections, notamment les hépatites [6]. Dans le cas du VIH et pour faire très simple, notre organisme n’y arrive pas parce que le virus affecte des cellules précisément impliquées dans la réponse immunitaire et que, de plus, il a la capacité de se dérober aux éventuelles attaques du système immunitaire en mutant constamment.

le pouvoir mutateur du VIH  : un frein à la mise au point des vaccins  ?

Le virus de la grippe mute aussi, c’est pourquoi chaque année il y a un nouveau vaccin, mais le VIH change d’aspect beaucoup plus souvent. Sans trop compliquer les choses, mentionnons que cette capacité à changer en permanence est due à sa nature elle-même  : c’est un rétrovirus, c’est-à-dire que pour reproduire son patrimoine génétique, il doit transformer celui-ci, qui est sous une forme ARN, en ADN [7] pour l’insérer dans l’ADN de nos propres cellules (nos chromosomes). Le ‘rétro’ vient de là, car dans nos cellules, le sens va de l’ADN vers l’ARN : l’ADN est transformé en ARN qui sert majoritairement de matrice pour produire une protéine donnée en fonction de la séquence de l’ADN. La protéine virale qui permet le (rétro)passage de l’ARN viral en ADN n’est autre que la transcriptase inverse, cible de nombreux antirétroviraux. C’est elle qui fait de multiples erreurs en ‘copiant’ le virus.

où en est la recherche clinique sur les vaccins anti-VIH ?

Selon un article publié dans la revue médicale britannique The Lancet du 16 juillet 2011, 270 essais cliniques vaccinaux contre le VIH ont été conduits, dont 27 étaient encore en cours à la date d’écriture de l’article. Ces derniers essais reposaient sur 26 préparations vaccinales différentes. Vingt-quatre faisaient l’objet d’études cliniques de phase I (étape très précoce pour évaluer la tolérance au traitement et voir un effet éventuel) et deux de phase II (étape où l’on recherche l’efficacité et les doses optimales) [8]. L’auteur de l’article notait aussi que la plupart des vaccins visaient à induire une réponse cellulaire et non la production d’anticorps. Le type de vaccin – préventif ou thérapeutique – n’était pas distingué. Enfin, l’auteur ajoutait un commentaire sur le fait que les chercheurs s’accordent à penser que peu de ces vaccins continueront leur chemin…

quelle est la part des essais consacrés aux vaccins thérapeutiques ?

Sur le site d’information sur le sida de l’institut national de la santé américain (NIH), à la date du 5 mars 2012, on trouve 145 essais cliniques sur les vaccins préventifs et 68 sur les vaccins thérapeutiques [9]. Dans chaque cas, 11 essais seraient ouverts au recrutement. En termes d’avancement, 49 des essais thérapeutiques étaient en phase I et 19 en phase II. Un seul essai apparaît en phase III (recherche d’efficacité et des effets indésirables sur un plus grand nombre avec une autorisation de mise sur le marché éventuelle à la clé), mais son design a été remanié  : il s’agit maintenant du suivi de personnes ayant reçu le vaccin initial, finalement considéré comme inefficace, et recevant un nouveau vaccin thérapeutique (vCP1452). Tous ces détails sont là pour illustrer le fait que les années passent et qu’aucun candidat vaccin thérapeutique contre le VIH n’a véritablement progressé en phase III. Les autorisations de mise sur le marché ne sont donc pas d’actualité.

quel avenir pour les vaccins thérapeutiques ?

La communauté des chercheurs fonda­mentaux et cliniciens dans ce domaine est divisée. L’histoire des tentatives de mise au point de vaccins anti-VIH (thérapeutiques ou préventifs d’ailleurs) a effectivement un côté décourageant. Dans les quelques cas où une réponse censée être bénéfique a été observée, il s’agissait d’effets assez modestes en termes de réduction de la charge virale ou d’augmentation du nombre de CD4. Pas de quoi sauter de joie, ni boycotter une trithérapie, hélas. Faut-il alors rêver à une combinaison de stratégies vaccinales variées à la place de nos antirétroviraux ? Même s’il fallait répéter les vaccinations à quelques mois d’intervalle, ce serait plus facile à gérer… et moins cher et plus accessible au final pour les millions de personnes séropositives dans le monde. Gardons espoir, mais il y a encore du chemin à parcourir.

pour en savoir plus

exemples de stratégies envisagées dans des essais vaccinaux thérapeutiques anti-VIH

Très souvent on injecte une construction à base d’ADN – un plasmide par exemple, dans le jargon scientifique – qui a été modifiée pour inclure les séquences de plusieurs gènes viraux. Ce n’est pas un virus  ! On parle alors de vaccin recombinant. Ainsi dans un essai à recrutement sur le sol américain (NCT01266616), on injecte deux de ces constructions (l’une codant pour les gènes viraux gag/pol et l’autre pour nef/tat/vif et env) et on évalue la réponse en présence ou en absence d’une interleukine (IL-12) qui, elle, stimulera de façon non spécifique l’immunité.

Dans d’autres essais (essai à recrutement espagnol NCT00402142/clinique hôpital de Barcelone, essai à recrutement américain NCT00510497/université de Pittsburgh et essai à recrutement américain et canadien NCT01069809/AGS-004/sponsor Argos Therapeutics en Caroline du Nord), des cellules dendritiques [10] des personnes recrutées sont prélevées et traitées pour être ‘chargées’ par le virus inactivé de cette même personne, puis les cellules sont réintroduites dans l’organisme pour stimuler le système immunitaire contre le VIH.

L’essai précédent NCT01069809 faisait partie des trois essais qui ont été présentés comme prometteurs au congrès de la société internationale du sida à Vienne en Autriche en juillet 2010. Un autre des ces trois essais, promu cette fois par la société américano-hongroise Genetic Immunity, consistait à solliciter ces mêmes cellules dendritiques spécifiquement avec 15 protéines du VIH par le biais d’un patch (DermaVir). Il s’agit d’une formulation particulaire (du type nanomédecine), aussi à base d’ADN et intégrant les gènes des 15 protéines virales. Le troisième essai était conduit par la société finlandaise FIT Biotech et repose aussi sur l’utilisation d’un plasmide pour immuniser contre six protéines virales. Des résultats encourageants ont été obtenus en phase II en Afrique du Sud (bonne tolérance et effet pour diminuer la charge virale et maintenir le nombre de CD4). Des partenariats entre cette société et des institutions européennes ont aussi été engagés (ANRS à Paris et Imperial College à Londres).

Signalons aussi la possibilité de modifier d’autres cellules actrices de la lutte immunitaire que les cellules dendritique : l’essai américain NCT00991224 de l’Université de Pennsylvanie en collaboration avec la société britannique Adaptimmune Ltd vise à modifier les lymphocytes T CD8 [11] des personnes participantes pour qu’elles expriment un récepteur spécifique du VIH (le SL9 TCR en l’occurrence) et soient plus efficaces que les T CD8 natives. Ainsi modifiées, ces cellules sont réintroduites dans l’organisme.

quelques dates-clés dans l’histoire de la recherche vaccinale contre le VIH [12]

- début des années 1980 : après les premiers cas de sida et la découverte du nouveau rétrovirus responsable, annonce en 1984 aux Etats-Unis qu’un essai clinique d’un candidat vaccin pourrait démarrer au cours des deux années qui suivront…
- août 1987 : accord de la FDA (Food and Drug Administration) pour la mise en place du premier essai clinique d’un vaccin à visée préventive : il s’agit du vaccin VaxSyn HIV-1 de la société MicroGeneSys aux Etats-Unis sous l’égide du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
- début des années 90 : premiers essais cliniques de vaccins thérapeutiques contre le VIH aux Etats-Unis et en Europe chez les adultes, les femmes enceintes et les enfants
- début des années 90 : découverte d’anticorps à pouvoir neutralisant chez certaines personnes [13]
- 1994 : l’institut national du sida aux Etats-Unis stoppe son financement des recherches sur les deux stratégies vaccinales de première génération les plus avancées fondées sur la production d’anticorps [14]
- 1995 : arrivée des combinaisons hautement efficaces d’antirétroviraux
- juin 1998 : démarrage de l’essai préventif de phase III AIDSVAX B/E (VAX 004) chez les personnes usagères de drogues (Thaïlande)
- mars 1999 : démarrage de l’essai préventif de phase III AIDSVAX B/B (VAX 003) en majorité chez les homosexuels (Etats-Unis, Puerto-Rico, Canada, Pays-Bas)
- février 1999 : démarrage de l’essai ALVAC vCP 205 (premier essai préventif en Afrique)
- février 2003 : échec en phase III des essais AIDSVAX (VAX 003 et 004)
- octobre 2003 : démarrage de l’essai préventif de phase III RV144
- décembre 2004 : démarrage de l’essai préventif de phase II STEP (HVTN 502)
- septembre 2007 : arrêt de l’essai préventif STEP en phase II suite à l’observation d’un taux plus élevé d’infections dans le groupe vaccinal par rapport au groupe placebo
- 2008 : appel(s) à la refonte des approches vaccinales et à plus d’investigations académiques suite à l’échec de l’essai préventif STEP
- septembre 2009 : l’essai RV144 montre une efficacité de 31% pour réduire le risque d’infection
- septembre 2009 et courant 2010 : découverte de nouveaux anticorps à très haut pouvoir neutralisant [15]

Notes

[1] le calendrier officiel des vaccinations est consultable sur le site de l’administration française, mais il est fortement conseillé de consulter les recommandations vaccinales du groupe d’experts pour la prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH, page 99 (édition 2010)

[2] voir Protocoles 45 (déc. 2006) vaccin anti-HPV

[3] par exemple, le vaccin thérapeutique anti-VIH Remune qui consiste en des virions purifiés inactivés sans la protéine de surface gp120 qui permet au virus d’entrer dans les cellules pour les infecter.

[4] pour le VIH, une protéine virale produite artificiellement (recombinante) ou une partie de celle-ci, des peptides de synthèse reprenant une petite séquence de ces protéines ou des lipopeptides, des particules ressemblant au virus, des plasmides à ADN contenant des séquences de gènes viraux, des vecteurs viraux (poxvirus, adénovirus, cytomégalovirus, …), des peptides du VIH introduits dans des cellules de l’immunité (cellules dendritiques). Pour plus de détails, voir l’encadré ‘pour en savoir plus’ ci-après

[5] voir par exemple la fiche essai VAC-3S (IVVAC-3S/P1)

[6] environ 90% des adultes pour l’hépatite B, mais seulement 20% à 40% des personnes atteintes par l’hépatite C.

[7] les fameux acides ribonucléiques (ARN) et désoxyribonucléiques (ADN).

[8] voir « essais cliniques, mode d’emploi »

[9] sur le site de l’Agence Nationale de la Recherche sur le Sida et les hépatites virales, on peut trouver la liste de ses essais vaccinaux préventifs

[10] une cellule dendritique, rencontrée souvent au niveau des muqueuses, est impliquée dans la présentation des antigènes (ici provenant du virus inactivé) aux lymphocytes. Elles servent de vecteur à la propagation du VIH dans l’organisme.

[11] la fonction de ces cellules est de détecter et tuer les cellules infectées par un organisme étranger, comme le VIH.

[12] cette liste ne rend pas compte des nombreux candidats vaccins évalués en phase I et II.

[13] ces anticorps neutralisants reconnaissent une partie de l’enveloppe du virus qui est conservée d’une souche à l’autre et essentielle pour permettre l’entrée du VIH dans les cellules qu’il tente d’infecter ; malheureusement, cette partie du virus est peu accessible au système immunitaire et ces anticorps n’apparaissent pas tout de suite (notamment pas lors de la phase aiguë d’infection), mais une ou deux années plus tard et à ce moment-là, leur pertinence clinique n’est pas établie.

[14] l’abandon de cette stratégie (approche humorale) était justifiée par la découverte de l’extrême variabilité du VIH qui mute constamment ; les stratégies se sont alors tournées vers les approches dites cellulaires.

[15] la possibilité d’induire ce même type d’anticorps par vaccination dans des conditions standard reste illusoire pour certains chercheurs – on pourrait néanmoins imaginer une production industrielle de ces anticorps eux-mêmes pour les injecter directement, mais le coût sera exorbitant par rapport à une stratégie de vaccination.

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