Accueil du site > Traitements Recherche > Essais cliniques > le principe d’incertitude dans les (...)

Protocoles 66 - design des essais

le principe d’incertitude dans les essais cliniques

publié en ligne : 1er mai 2011 dans Protocoles 66

Selon certainEs investigateurs-trices, un des fondements sur lesquels repose l’essai clinique idéal est le principe éthique dit d’incertitude ou d’équilibre. Celui-ci suppose l’incertitude préalable sur les mérites respectifs des traitements comparés proposés dans l’essai. De quoi s’agit-il exactement ? Est-il facile de le respecter dans la pratique ?

Lors de la dernière CROI [1], une nouvelle session est apparue sous forme d’atelier. Il s’agissait de faire le point sur le design des essais thérapeutiques. Pour débuter cette session, la parole était donnée à William Burman, professeur de médecine et directeur médical de la clinique des maladies infectieuses à Denver, Colorado. Il s’est penché, selon ses propres mots, sur la quête du « sacré Graal » dans les essais thérapeutiques. En d’autres termes, qu’est-ce qu’un essai idéal ? La réponse à cette question l’a amené à invoquer le principe d’incertitude en clinique. La première partie de cet article s’attache à préciser ce principe. Au cours de sa présentation à la CROI, l’orateur a illustré ses propos avec la problématique du meilleur moment pour débuter un traitement antirétroviral. Nous reprenons, en seconde partie, ses exemples qui restent d’actualité, qu’il s’agisse de statuer sur le meilleur moment – à quel niveau de CD4 ? – pour débuter un traitement lors de la mono-infection par le VIH ou en cas de co-infection VIH et tuberculose.

le principe d’incertitude et l’essai idéal

S’il n’y a pas d’essai "pas cher", rappelle William Burman, de même, il n’y a pas d’essai clinique "rapide". Ils peuvent même durer jusqu’à 5-10 ans pour des essais d’envergure. L’intervenant attire aussi l’attention sur le fait que la question qui est posée doit être "durable". En effet, à cause de la durée de l’essai envisagé, lorsque les résultats seront disponibles, il est possible que la question ne soit plus d’actualité, voire controversée. Nous verrons dans les exemples présentés en seconde partie que le facteur temps joue effectivement un rôle sur la durabilité de la question, mais aussi sur ce fameux principe d’incertitude.

Le principe d’équilibre ou d’incertitude dans un essai clinique

Définition initiale.
Ce principe a été défini au départ par le fait que la personne investigatrice de l’essai n’a pas de préférence pour un des traitements comparés proposés. En particulier, si elle découvre que l’un des traitements est préférable, l’éthique dicte qu’elle doit le proposer. En effet, pour nous, en tant que malade, avant d’accepter de participer à un essai nous voulons avoir des garanties que, d’une part, nous n’allons pas encourir intentionnellement des mauvais traitements et que, d’autre part, nous aurons le plus de chance de recevoir le meilleur traitement possible. Le principe d’incertitude quant au meilleur des traitements proposés dans l’essai est supposé garantir cela.

Un peu de vocabulaire
Il y a en fait des subtilités et tout un vocabulaire autour de ce principe. Les anglo-saxonNEs utilisent le terme générique d’équipoise qu’ils déclinent selon les personnes qui sont dans l’incertitude. Ainsi, s’il s’agit de la personne investigatrice de l’essai qui est dans l’incertitude pour conseiller le nouveau traitement à évaluer ou le traitement standard, on est dans l’équipoise théorique. S’il s’agit du/de la malade, on parlera de principe d’indifférence. Quand les deux sont concernéEs, le principe devient d’incertitude. Le terme d’équipoise clinique est utilisé par contre quand il s’agit de la communauté des personnes praticiennes expertes qui n’ont pas de préférence affichée. Enfin, l’équipoise communautaire désigne celle associée aux malades, associations de malades et au "grand public". Pour simplifier, nous conserverons le terme plus explicite de principe d’incertitude de façon générique.

Principe d’incertitude et randomisation.
Le principe d’incertitude est considéré comme critique pour permettre l’inclusion dans les essais, tout particulièrement ceux randomisés. Un essai est randomisé quand il inclut un tirage au sort des personnes recrutées, de telle sorte que l’essai comprend deux ou plusieurs groupes de personnes compatibles (même tranche d’âges, par exemple), pour que les différences observées entre ces groupes soient attribuables uniquement aux traitements reçus. Si l’un des traitements proposés apparaît comme plus (ou moins) prometteur, nous aurons plutôt tendance à ne pas vouloir participer à un tel essai. Par contre, si les chances de succès des traitements comparés sont équivalentes, cela nous laisse les meilleures chances, dans le cadre de la randomisation, de recevoir le traitement optimal et nous accepterons de participer à l’essai. Le principe d’incertitude garantit ces conditions. [2]

Alternatives.
Il faut noter tout de même que ce principe est néanmoins remis en question par certainEs investigateurs-trices, au profit d’autres approches comme la non-exploitation. Sans rentrer dans les détails, si au cours de l’essai randomisé une analyse intermédiaire suggère que le nouveau traitement est supérieur, faut-il stopper l’essai ou bien aller jusqu’au bout, avec le risque de donner un traitement sous optimal à l’un des groupes, et donc de l’exploiter en quelque sorte à des fins de recherche clinique. Cet exemple est loin de définir pleinement l’approche de non-exploitation, mais attire l’attention sur le fait que participer à un essai clinique n’est pas synonyme de recevoir un traitement personnalisé comme lors d’un suivi par notre médecin.

L’essai idéal

Dans son intervention à la CROI, William Burman précise sa définition de l’essai clinique idéal. Il doit :
- répondre à une question importante pour la prise en charge clinique,
- inclure le principe d’incertitude pour les comparaisons envisagées,
- correspondre à une question durable,
- inclure des critères pertinents au niveau clinique,
- être faisable.

Si ces critères paraissent logiques, leur mise en place peut être problématique. Les deux exemples qui suivent illustrent ce point.

illustrations : quand débuter un traitement antirétroviral ?

Avant de se pencher sur la question du meilleur moment pour la mise sous traitement antirétroviral en cas de mono-infection par le VIH, sujet de l’essai START, l’exemple de l’essai SAPIT (co-infection VIH et tuberculose) [3] est présenté pour illustrer la difficulté d’application du principe d’incertitude.

Essai SAPIT – quand débuter le traitement antirétroviral en cas de tuberculose ?

Cet essai visait à déterminer la période optimale pour débuter la mise sous traitement antirétroviral en cas de tuberculose. L’initiation du traitement antirétroviral en cas de tuberculose est problématique du fait des risques d’interactions médicamenteuses, d’effets indésirables se recouvrant et d’apparition d’un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire. Ce syndrome (acronyme IRIS en anglais) peut apparaître après l’initiation d’un traitement antirétroviral efficace chez des personnes très immunodéprimées, ayant été touchées auparavant par d’autres agents infectieux. En particulier, un traitement antituberculeux doit être initié avant le traitement anti-VIH.

Principe et résultats.
Comme le scénario consistant à attendre la fin du traitement de la tuberculose avant d’initier le traitement antirétroviral posait controverse, l’essai randomisé SAPIT comparait trois scénarios de traitement :
- attendre la fin du traitement antituberculeux (phase intensive de deux mois avec tri ou quadrithérapie, suivie d’un bithérapie) avant d’initier le traitement antirétroviral ;
- débuter le traitement antirétroviral dans les quatre semaines suivant la phase intensive du traitement antituberculeux ;
- débuter le traitement antirétroviral dans les premières semaines suivant le début du traitement antituberculeux.
Ces deux dernières approches sont dites intégrées, par rapport aux traitements séquentiels (anti-tuberculose, puis anti-VIH). L’essai a montré qu’un traitement intégré était plus favorable que le séquentiel en termes de taux de mortalité – diminution de moitié environ en cas de CD4 inférieur à 200 à l’inclusion et diminution très prononcée en cas de CD4 compris entre 200 et 500.

Respect du principe d’incertitude ou non ?
Malgré ces résultats positifs, l’essai a fait l’objet d’une controverse qui portait sur l’inclusion de personnes avec un nombre de CD4 inférieur à 200. L’attaque reposait sur le fait que l’Organisation mondial de la santé (OMS) recommandait qu’avec moins de 200 CD4, le traitement antirétroviral devait être initié vers 2 ou 3 mois en cas de tuberculose. Il n’était donc pas justifié de randomiser des personnes à moins de 200 CD4 dans le groupe à traitement séquentiel. De leur côté, les investigateurs de l’essai se défendaient en arguant qu’avant la fin de l’inclusion, en 2008, il n’y a avait pas de recommandations claires de l’OMS ou de l’Afrique du Sud.

De plus, ils avaient constaté qu’avant l’essai, peu de personnes recevaient de fait un traitement antirétroviral pendant la phase de traitement antituberculeux à cause des risques mentionnés plus haut. Enfin, ils concluaient leur défense en déclarant que, parce qu’il s’agissait d’un essai randomisé avec des résultats nets, des recommandations précises ont pu être émises, valables pour le monde entier.

Conclusion.
Pour William Burman, cet exemple illustre le défi que représente la mise en place d’un essai dans une période où l’évolution des traitements est rapide.

Il illustre aussi l’ambiguïté de l’application du principe d’incertitude selon le point de vue envisagé ; celui des investigateurs/trices ou celui des expertEs se reposant sur les recommandations de l’OMS, par exemple. Souvent celles-ci reposent sur des suivis de population et n’ont pas le même niveau de preuve que celles qui dérivent d’un essai randomisé. C’est aussi le cas pour décider du moment optimal pour débuter un traitement antirétroviral, en fonction du nombre de CD4, un sujet qui prête aussi à controverse et fait l’objet de l’essai START [4].

Essai START - à quel niveau de CD4 débuter le traitement antirétroviral ?

De nombreuses études d’observation ont été menées ces 15 dernières années, mais il est néanmoins difficile de conclure quand il est préférable de débuter un traitement – à moins de 500 CD4, voire au-dessus, ou attendre qu’il passe en dessous de 350 ? Pour répondre à cette question, l’essai randomisé START portant sur 4 000 personnes est en cours.

Principe.
A l’inclusion, il faut avoir eu deux mesures de plus de 500 CD4 à deux semaines d’intervalle dans les six mois précédant la randomisation. Deux groupes randomisés sont constitués : un groupe mis sous traitement antirétroviral d’emblée (groupe précoce) et l’autre lorsque les CD4 passent en dessous de 350 ou le stade sida apparaît (groupe retard). Cet essai international vise à déterminer si le risque de développer une maladie grave ou le sida est moindre si l’on débute le traitement antirétroviral quand le nombre de CD4 est encore élevé, plutôt que d’attendre qu’il soit à un niveau où il y a des preuves suffisantes pour avoir intérêt à initier le traitement. L’autre objectif est d’étudier l’impact de cette prise précoce de traitement sur la prise en charge (risque de développer d’autres pathologies ou des résistances, fréquence des visites chez le/la médecin, coût, état de santé général et satisfaction).

Problématique.
Dans le contexte de la prise en charge de l’infection par le VIH, il peut être difficile de respecter le principe d’incertitude lors d’un essai parce que les standards et les traitements évoluent rapidement et varient selon les contextes et parce qu’il y a des fossés entre la perception que l’on a de ces standards, les recommandations et les pratiques. Ainsi, comme précédemment, l’application du principe d’incertitude peut être problématique, du fait que la notion de traitement préférable peut varier au cours du temps, du lieu et selon le point de vue des investigateurs/trices.

En fait, de façon générale, il est plus facile de débuter un essai fondé sur le principe d’incertitude avant que des opinions ou pratiques ne se mettent en place – celles-ci n’étant pas forcément la conclusion d’essais cliniques. L’essai START ne se place pas vraiment dans un tel contexte, comme en témoignent à la fois les arguments pour et contre avancés, ainsi que l’historique sur le sujet aux Etats-Unis. Ces deux aspects ont été rappelés par l’orateur à la CROI et font l’objet des deux encadrés suivants.

Mise sous traitement précoce : le pour et le contre

Avantages.
Ils sont nombreux a priori : prévention de la progression de l’infection ; prévention des pertes irréversibles de fonctions immunes ; prévention d’événements graves au niveau cardiovasculaire, rénal, hépatique, tumoral et neurocognitif ; diminution du risque de transmission.

Problèmes.
Ils sont nombreux aussi : effets secondaires à court terme, mais aussi à long terme (hyperlipidémie, perte osseuse, toxicités rénale et hépatique) ; coûts des traitements et de la prise en charge associée ; possibilité d’acquisition de résistance aux traitements et, du coup, transmission possible de souches résistantes ; relâche des comportements pouvant conduire à un risque accru de transmission.

Essai START et principe d’incertitude.

Comme les recommandations varient d’un lieu à l’autre, on peut légitimement s’interroger sur le principe d’incertitude pour un essai international de ce type. Effectivement, l’orateur précise qu’il y a des inquiétudes concernant cet essai en ce qui concerne le principe d’incertitude, tout particulièrement pour les personnes se retrouvant en cours d’essai entre 350 et 500 CD4 sans traitement – rappelons qu’elles avaient plus de 500 CD4 au départ. Quelle est la nature du problème ?

Puisque les avis ou opinions divergent quant au seuil critique favorable à la mise sous traitement, l’incertitude quant au meilleur traitement à apporter – ici, traiter ou pas pour des CD4 entre 350 et 500 – n’est pas forcément respectée. La controverse vient en partie de la définition de ce principe (voir la 1ère partie et le vocabulaire sur l’équipoise). Ainsi, une définition élargie proposée en 1987 dans le New England Journal of Medicine stipule qu’il doit y avoir une incertitude réelle quant au traitement à privilégier au niveau de la communauté d’expertEs médicaux, et non plus uniquement au niveau de la personne investigatrice de l’essai. Avec cette définition, le principe d’incertitude semble plus respectée pour l’essai START qui est international.

Historique des recommandations pour la mise sous traitement

Période 1996-2006.
Aux Etats-Unis, les recommandations pour la mise sous traitement ont évolué au cours des années. Celles-ci n’étaient pas fondées sur des données cliniques. De 1996 à 2000, les recommandations préconisaient une mise sous traitement, quel que soit le nombre de CD4, si la charge virale dépassait les 5 000 copies par millilitre. En 2002, un groupe d’expertEs mettaient en doute la faisabilité de conduire un essai pour déterminer le moment optimal de mise sous traitement, ce qui ne les empêcha pas de changer radicalement les recommandations de 2004 à 2006 en se prononçant contre la mise sous traitement avec un nombre de CD4 supérieur à 350.

Période 2008-2010 – l’impact de l’essai SMART.
Un essai randomisé conduit sur un petit nombre de personnes naïves de traitement (249) ou ayant arrêté celui-ci depuis plus de six mois (225) a ensuite évalué l’impact de la prise de traitement guidée par le nombre de CD4. Il s’agit de l’essai SMART. La comparaison entre le groupe prenant le traitement en continu et celui qui le débutait seulement lorsque le nombre de CD4 passait en dessous de 250 a rapidement (autour de 18 mois) mis en évidence une apparition d’événements graves beaucoup plus importante dans le second groupe. Un autre essai randomisé mené à Haïti chez des personnes avec un nombre de CD4 compris entre 200 et 350 donnait les mêmes conclusions : un groupe (408 personnes) recevait un traitement d’emblée et l’autre (408 aussi) le prenait lorsque le nombre de CD4 passait en dessous de 200 ou lorsque le sida se déclarait. Du coup, la barre a été élevée par la suite aux Etats-Unis avec une recommandation de mise sous traitement en dessous de 350 CD4 dès 2008, puis en dessous de 500 CD4 en 2010, avec la possibilité de le faire pour des CD4 au-dessus de 500.

Recommandations actuelles.
Aux Etats-Unis, elles visent à mettre sous traitement quand les CD4 sont en dessous de 500. En Europe, ce sont les recommandations de l’OMS qui prévalent avec une mise sous traitement préconisée en dessous de 350. Les recommandations françaises détaillées du groupe d’expertEs peuvent être consultées sur notre site.

Conclusion.

L’orateur à la CROI conclut en insistant sur l’intérêt des essais cliniques randomisés, seuls garants de recommandations solides. Il en veut pour preuve que les quinze années passées de controverse sur le sujet de la mise sous traitement précoce n’ont pas permis de tirer des recommandations claires des études d’observation réalisées, alors même qu’elles comportaient des effectifs de plus en plus conséquents et des moyens d’analyse de plus en plus sophistiqués. Un début de clarté est apparue avec des essais randomisés avec peu d’effectif (essais SMART et à Haïti, voir encadré ci-dessus) réalisés sur une courte durée (moins de deux ans).

Enseignements à tirer

En tant que malades, c’est à nous aussi de dialoguer avec nos médecins et les investigateurs/trices d’essais cliniques pour assurer que notre décision d’entrer dans un essai soit bien fondée sur un principe d’indifférence. En cas de doute, n’hésitez pas à contacter les associations de malades. En effet, une des missions de celles-ci, notamment au sein du TRT-5 [5], peut être d’assurer un principe d’incertitude communautaire, comme défini plus haut. Régulièrement, ces associations sont consultées pour donner leur avis avant la publication d’annonces de recrutement pour des essais cliniques – quitte à s’inviter au débat, si cela n’est pas le cas.

Dans un prochain numéro, nous reviendrons sur l’atelier de la CROI traitant du design des essais thérapeutiques. Le sujet sera les essais dits de non-infériorité.

Notes

[1] CROI : conférence internationale sur les rétrovirus et les infections opportunistes quis’estdéroulée fin février – début mars à Boston

[2] Pour en savoir plus, consulter l’article de Benjamin Djulbegovic sur le paradoxe de l’équipoise publié en octobre 2009 dans la revue Cancer Control, dont sont tirées les explications ci-dessus.

[3] SAPIT : Starting Antiretroviral therapy at three Points In Tuberculosis therapy, étude comparant trois points de départ existants d’initiation de traitement antirétroviral chez des personnes co-infectées VIH et tuberculose.

[4] START : Strategic Timing of Antiretroviral Treatment, voir aussi Protocoles 56 de mai 2009 ; cet essai a débuté en mars 2009 et devrait être terminé en mars 2015 ; il recrute toujours.

[5] TRT-5 : groupe interassociatif qui rassemble dix associations de lutte contre le sida. Action-Traitements, Act Up- Paris, Act Up Sud-Ouest, Actif Santé, Aides, Arcat, Dessine-moi un mouton, Nova Dona, Sida Info- Service, Sol En Si ; créé en 1992, le TRT-5 se focalise sur des problématiques liées au traitement de l’infection à VIH et à la recherche menée en ce domaine.

Traitements Recherche

Participez aux activités de la Commission <P ALIGN=CENTER>Traitements Recherche</p>

[ réalisé avec SPIP | À propos de ce site | fil RSS ]