Accueil du site > Traitements Recherche > Quand le VIH s’en mêle

Dossier Oh my gut !

Quand le VIH s’en mêle

publié en ligne : janvier 2010 dans Protocoles 59

Dès l’infection précoce par le VIH, le tube digestif est l’objet d’une attaque massive des lymphocytes T CD4 qui y résident. Cette attaque coïncide avec une altération de la fonction de barrière que joue l’intestin. Tout cela pourrait conduire à faciliter le passage de produits dérivés de la flore microbienne dans la circulation sanguine et expliquer l’état d’activation immune chronique qui caractérise l’infection par le VIH.

VIH et dysfonctionnement intestinal

S’il est bien un dérèglement qui nous est familier après l’infection par le VIH, c’est l’apparition de diarrhées. Ce n’est qu’une des manifestations cliniques qui atteignent le système digestif. Celles-ci incluent aussi des crampes abdominales, une inflammation gastro-intestinale prononcée, une augmentation de la perméabilité intestinale et des problèmes d’absorption de certains éléments. En absence de traitement antirétroviral, les infections opportunistes et l’apparition de tumeurs contribuent aussi à l’apparition de symptômes digestifs. La prise d’antirétroviraux permet de réduire ces symptômes, même si certains médicaments ont aussi pour effet d’en provoquer certains.

L’altération du tube digestif en cas d’infection par le VIH inclut : une atrophie partielle des structures spécifiques de l’épithélium digestif, les villosités ; une augmentation de la partie constituant la base de ces villosités, par multiplication des cellules la constituant ; une atteinte locale de l’intégrité de la barrière épithéliale par un processus de mort cellulaire programmée appelée apoptose ; une diminution de la production de molécules anti-microbes, les défensines ; une diminution massive du nombre de lymphocytes T CD4 ; la présence très fréquente de lymphocytes T CD4 infectés relarguant des particules virales ; une translocation bactérienne ; et une perméabilité accrue.

Ces éléments contribuent à l’entéropathie associée à l’infection par le VIH et nous allons revenir tout particulièrement sur la translocation bactérienne et la perte des lymphocytes T CD4. Ces dérégulations s’accompagnent d’une activation du système immunitaire associé au tube digestif. Ainsi, de nombreux médiateurs de l’inflammation sont retrouvés dans la lamina propria (Le tissu situé sous la barrière intestinale mucosale), en cas d’infection par le VIH. Il s’agit, en l’occurrence, de certaines interleukines et de l’interféron de type gamma.

Il y a une association très nette entre la réplication locale du virus et le degré d’inflammation. Il s’en suit une infiltration pro-inflammatoire de différents types cellulaires spécialisés et des cellules lymphocytaires sont aussi retrouvées en très grand nombre. Cependant, parmi ces cellules, les lymphocytes T CD4 présentent la particularité d’être quasiment absentes. Dans la mesure où elles sont des cibles privilégiées du VIH, cette observation n’est pas si surprenante.

Les lymphocytes de l’intestin comme cibles privilégiées du VIH

L’activation de certains lymphocytes T CD4 dans l’intestin en fait des cibles privilégiées du VIH. C’est dans cet organe que la destruction de ce type de lymphocytes est la plus prononcée. La disparition y est beaucoup plus importante que dans le sang ou les autres organes lymphoïdes. L’analyse de nombreuses biopsies intestinales provenant de personnes infectées de façon chronique a conduit à l’observation d’une disparition massive des lymphocytes T CD4, qu’il s’agisse du gros ou du petit intestin. La cinétique de disparition dans ce tissu est beaucoup plus rapide que celle qui se produit au niveau sanguin. Cette destruction est constatée quelle que soit la porte d’entrée initiale du virus : lorsque celui-ci se réplique massivement dans l’organisme après infection, il trouve rapidement sa place dans les tissus digestifs via la circulation sanguine.

La majorité des cellules T exprimant le CD4 se trouvent dans la lamina propria. De plus, ces cellules y expriment d’emblée le corécepteur du VIH appelé CCR5. En cas d’infection par le VIH, elles deviennent donc des cibles privilégiées du virus. La recherche systématique du virus a montré que les cellules T CD4 de la lamina propria étaient infectées dix fois plus fréquemment que celles présentes dans la circulation sanguine. Jusqu’à 60 % des cellules T CD4 du tube digestif seraient ainsi infectées.

Y a-t-il néanmoins une réponse immune anti-VIH qui se met en place au niveau du tube digestif ? Si elle existe, elle n’est visiblement pas suffisante pour empêcher la destruction massive des lymphocytes T CD4 chez la plupart d’entre nous. Deux réponses principales spécifiques existent pour attaquer le virus : une associée aux lymphocytes T CD8 et l’autre associée aux lymphocytes B qui produisent des anticorps contre l’intrus. La première réponse met du temps à se mettre en place et les dégâts sont déjà engagés chez les lymphocytes T CD4 de l’intestin, du fait de leur capacité à être infectés rapidement. Les lymphocytes T CD8 arrivent trop tard et en trop petit nombre pour être efficaces. Côté lymphocytes B, la production d’immunoglobulines de type IgA n’est pas suffisamment forte pour juguler l’infection à VIH. De plus, des travaux publiés cette année [1] indiquent que les structures des plaques de Peyer, riches en lymphocytes B, sont altérées très précocement pendant l’infection à VIH. Du coup, les lymphocytes B sont atteints indirectement dans ces plaques de Peyer, avec des répercussions aussi au niveau de la circulation.

Activation chronique du système immunitaire

L’intestin constitue un environnement riche en éléments étrangers à notre organisme. En conséquence, en cas d’atteinte de la barrière intestinale, de multiples fragments de microbes pourraient être présentés aux cellules immunitaires, dont des lymphocytes T CD4 dits mémoire. La rencontre de ces fragments avec les lymphocytes mémoire entraîne leur activation pour assurer la protection de l’organisme, c’est-à-dire que ces lymphocytes sortent de leur état de veille pour se multiplier et engager une réponse immune spécifique du fragment de microbe rencontré. En absence du VIH, ces cellules accomplissent leur mission qui consiste à éliminer les éléments étrangers pour éviter qu’ils atteignent la circulation sanguine. En cas de défaillance, leur présence dans la circulation aurait pour conséquence d’activer le système immunitaire dans tout l’organisme.

L’infection par le VIH dans sa phase chronique est précisément caractérisée par une activation immune généralisée. Cette activation immune serait la conséquence de la translocation des microbes à l’intérieur des tissus suite à la rupture de la fonction de barrière que constitue l’intestin, en particulier du fait de l’épuisement de certaines cellules immunitaires qui y résident, les lymphocytes T CD4. Entre l’hypothèse et la démonstration effective de ce scénario, il reste encore des zones d’ombre.

Translocation microbienne intestinale et VIH

Le terme de translocation renvoie au passage des microbes ou de composants microbiens au travers de la barrière que constitue l’épithélium digestif, sans que cela s’accompagne de la présence de bactéries dans la circulation sanguine. Les chercheurs ont constaté la présence systématique, en cas d’infection par le VIH, de dérivés bactériens appelés lipopolysaccharides (LPS)constituants majeurs de la paroi de certaines bactéries, mais aussi des composés toxiques pour notre organisme capables de stimuler très puissamment notre système immunitaire. dans le sang. Leur présence signe l’existence d’une translocation microbienne.

La comparaison des niveaux de LPS sanguins entre personnes infectées ou non par le VIH indique des taux plus élevés chez les personnes infectées chroniques ou au stade sida (niveaux comparables dans ces deux derniers cas, sans présence de bactérie dans le sang, ni infection opportuniste apparente). Le niveau de LPS en infection précoce est comparable à celui de personnes non infectées.

Des chercheurs ont montré que les LPS circulant entraînent des effets pro-inflammatoires directs. De façon générale, les LPS sont connus pour entraîner la production de facteurs diffusibles qui favorisent la réplication du VIH et l’inflammation. Au niveau intestinal, cette inflammation chronique entraîne le recrutement permanent de lymphocytes T CD4 à partir de la circulation. Activés ils seront alors très certainement infectés par le VIH, ce qui conduira à leur destruction. On a constaté que le niveau de LPS diminue après un traitement antirétroviral et cette diminution est liée à la reconstitution en CD4. Enfin, une activation immune chronique associée à d’autres produits dérivés de la flore intestinale arrivés dans la circulation sanguine est possible.

Même si les données ne permettent pas de conclure de façon définitive que la translocation microbienne est à l’origine de l’activation immune chronique lors de l’infection par le VIH, le lien est assez fort. Il reste encore à préciser quel est l’événement clé qui conduit à la rupture de la fonction de barrière intestinale et au passage d’éléments microbiens dans la circulation. Est-ce la disparition des cellules T CD4 ? Ou bien les atteintes structurales de la barrière intestinale ? Une combinaison des deux ?

Et alors... que faire ?

Il y a encore du travail à accomplir pour tout comprendre. Ce travail est important, voire crucial pour pouvoir agir et éviter la destruction massive d’un des compartiments immunitaires de notre organisme contaminé par le VIH. La rapidité de sa disparition fait qu’il est déjà trop tard pour agir quand l’infection est détectée au-delà de la phase aiguë. Néanmoins, ce n’est pas complètement irréversible et, en cas de primo-infection, un traitement antirétroviral pourrait limiter les dégâts. Ce type de recherche pointe vers des pistes intéressantes pour les stratégies de vaccination anti-VIH préventive et indique surtout que le facteur temps est crucial : un vaccin préventif devra préparer l’organisme à monter une réponse immune antivirale dès les premières heures et sur plusieurs jours après l’infection par le VIH afin d’éviter une perte substantielle des tissus immunitaires associés aux muqueuses et pouvoir contrôler et éventuellement éliminer le VIH.

A retenir

Les lymphocytes T CD4 du tube digestif sont massivement et rapidement éliminés après l’infection par le VIH. L’arrivée du virus dans le tube digestif s’accompagne d’une atteinte de la barrière intestinale et d’une translocation bactérienne qui pourrait être à l’origine de l’état inflammatoire chronique qui caractérise la progression de l’infection par le VIH. L’identification de stratégies thérapeutiques pour maintenir intacte la fonctionnalité du tissu immunitaire propre au système digestif pourrait être cruciale pour réduire les dégâts occasionnés par le virus.

Notes

[1] Article publié par MC Levesque, MA Moody et collègues dans PLoS Medicine en juillet 2009.

Traitements Recherche

Participez aux activités de la Commission <P ALIGN=CENTER>Traitements Recherche</p>

[ réalisé avec SPIP | À propos de ce site | fil RSS ]