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Espoirs en résistance majeure

Nouvelles molécules

publié en ligne : 31 juillet 2008 dans Protocoles 52

La palette des antirétroviraux actuellement disponibles est assez large. De nouvelles molécules sont en phase III, donc proche de leur commercialisation. Mais pour qui ? Dans quelle combinaison ? Quelles stratégies à mettre en oeuvre ? Retour sur une Réunion publique d’information bien instructive [1], organisée par Act Up-Paris.

Les bases

A ce jour, la panoplie des traitement anti VIH est composée de 7 familles comprenant chacune entre une et dix molécules : analogues non nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INNTI ou non nucléosides), analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI ou nucléosides), analogues nucléotidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI ou nucléotides), inhibiteurs d’entrée, inhibiteurs de fusion, inhibiteurs d’intégrase, inhibiteurs de la protéase (IP).

Les informations présentées sont issues des interventions du Pr Yazdanpanah et du Pr Meyohas, les deux premiers invités de notre 68ème RéPI du 15 mars. Le Pr Yazdanpanah a consacré son intervention aux résultats des derniers essais portant sur les personnes en échec, le Pr Meyohas a axé sa présentation sur les personnes naïves de traitements. Actuellement les nouvelles molécules sont en priorité indiquées aux personnes en échec thérapeutique ce qui explique que nous avons pris essentiellement les éléments présentés par le Pr Yazdanpanah. Nous reviendrons sur la seconde intervention dans un prochain numéro.

Les molécules sur le marché sont :
- Analogues non nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse : Rescriptor® (delavirdine), Sustiva® (efavirenz), Viramune® (nevirapine).
- Analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse : Emtriva® (emtricitabine ou FTC), Epivir® (lamivudine ou 3TC), Rétrovir® (zidovudine ou AZT), Videx® (didanosine ou DDI), Zérit® (stavudine ou D4T), Ziagen® (abacavir).
- Analogues nucléotidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse : Viread® (tenofovir).
- Inhibiteurs d’entrée : Celsentri® (maraviroc).
- Inhibiteurs de fusion : Fuzéon® (enfuvirtide ou T-20).
- Inhibiteurs d’intégrase : Isentress® (raltégravir ou MK 0518).
- Inhibiteurs de la protéase : Agénérase® (amprénavir), Aptivus® (tipranavir), Crixivan® (indinavir), Invirase® (saquinavir), Kaletra® (lopinavir/ritonavir), Norvir® (ritonavir), Prezista® (darunavir), Reyataz® (atazanavir), Telzir® (fosamprénavir), Viracept® (nelfinavir).

Les molécules attendues sont les suivantes :
- Analogues non nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse : étravirine ou TMC 125, rilpivirine ou TMC 278.
- Analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse : apricitabine.
- Inhibiteurs d’entrée : vicriviroc.
- Inhibiteurs d’intégrase : elvitegravir ou GS 9137.

Les INNTI de seconde génération

L’étravirine (TMC 125) est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Les essais Duet 1 et 2 correspondent à une étude très importante car deux nouvelles molécules ont été utilisées pour la première fois avec un traitement optimisé. Les essais comparent deux groupes : étravirine avec un traitement de base optimisé contenant du darunavir (Prezista®) boosté au ritonavir versus placebo en remplacement de l’étravirine avec toujours un traitement optimisé contenant le darunavir boosté.

Dans le bras sous étravirine, l’efficacité est de 60 % de réponses virologiques à la semaine 48 (charge virale inférieure à 50 copies/mL) contre environ 40 % pour le bras placebo. Si en plus de l’étravirine et du darunavir, il y a 2 molécules actives dans le traitement de base, on arrive à 78 % d’efficacité.

Certaines personnes ne peuvent pas prendre cette molécule, notamment ceux qui présentent des résistances à la névirapine (Viramune®) ou à l’éfavirenz (Sustiva®), car cela entraînera des résistances plus importantes. Pour les personnes en échec, avant de prendre de l’étravirine, il est important de s’assurer qu’il n’y aura pas d’effets secondaires croisés (nausées, diarrhée, rash).

La rilpivirine (TMC 278) est une molécule prometteuse en première intention, car elle présente moins d’effets secondaires neuropsychiques et un meilleur profil lipidique. Il n’y a pas encore d’étude chez les naïfs et le profil de mutation est inconnu.

Les INTI

La nouvelle molécule de cette famille se nomme l’apricitabine (ATC), c’est un analogue de la cytidine (comme la zalcitabine et la lamivudine), elle a été notamment étudiée dans l’étude AVX-201. C’est une molécule qui peut être prescrite aux malades résistants aux nucléosidiques. Les essais sont en phase précoce de développement mais un essai de phase II va démarrer. Il s’agit d’un essai randomisé en double aveugle avec 52 malades en échec virologique d’un traitement contenant de la lamivudine (Epivir®) ou de l’emtricitabine (Emtriva®), et ayant une charge virale supérieure à 2 000 copies/mL et une mutation de résistance M184V.

Les IP

Le darunavir (Prezista®) a été l’objet des essais Power. Près de 40 % des participants aux essais et prétraités étaient déjà au stade sida avec une charge virale d’environ 4,5 logs (entre 10 000 et 100 000 copies par millilitre) et près de 150 CD4, des personnes assez avancées dans la maladie et avec 8 mutations de résistance aux antiprotéases. Les participants étaient répartis en deux groupes. Dans le 1er bras : ils recevaient du darunavir associé au ritonavir ainsi qu’un traitement de base optimisé, dans le second : seul un traitement optimisé était proposé. A 48 semaines, 46 % des personnes du 1er groupe ont obtenu une charge virale inférieure à 50 copies, contre 10 % dans le bras contrôle.

Le darunavir a aussi était testé dans l’étude Toro, associé à l’enfuvirtide (Fuzéon®), ce qui permettait de proposer deux molécules actives en plus du traitement optimisé. L’efficacité du traitement passe alors de 46 % à 58 %. Avoir toujours deux traitements efficaces est vraiment un principe fondamental. Enfin, pour les malades n’ayant aucune molécule active dans le traitement optimisé, le darunavir ne donne que 20 % d’efficacité contre 53,6 % avec le darunavir et une molécule active.

L’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le darunavir est réservée aux adultes lourdement prétraités. Cependant, des recherches sont menées pour connaître les effets chez les personnes n’ayant jamais pris de traitement. L’essai Artemis chez les personnes naïves de traitement a montré une non infériorité du darunavir par rapport au lopinavir/ritonavir (Kalétra®), et un meilleur profil de tolérance (diarrhée, hyperlipidémies). En termes de charge virale inférieure à 50 copies/mL, le darunavir/ritonavir est supérieur au lopinavir/ritonavir quand la charge virale initiale est supérieure à 100 000 copies/mL. Néanmoins, beaucoup de points d’interrogations subsistent quant à sa place dans le traitement des personnes naïves de traitement.

Les Inhibiteurs de CCR5

Actuellement, dans cette nouvelle classe de médicaments, seul le maraviroc (Celsentri®) a obtenu son AMM. Le vicriviroc a connu des difficultés pour trouver la posologie idéale, mais les résultats de l’essai Victor-E1 sont encourageants. Son développement a du retard par rapport au précédent. Quant à l’aplaviroc, le produit s’est avéré toxique pour le foie et le développement a été arrêté.

Concernant le maraviroc, les essais Motivate comparaient deux groupes, le 1er associant du maraviroc avec un traitement optimisé, le second ce même traitement sans maraviroc. Les participants avaient moins de 200 CD4 et une charge virale supérieure à 4,8 log (presque 100 000 copies par millilitre). Les résistances aux antirétroviraux disponibles étaient telles que, pour la moitié des personnes participant, au maximum seule une molécule était active. Les résultats indiquent que si seul le maraviroc était actif dans la combinaison antirétrovirale proposée, alors l’efficacité sur la charge virale atteint 18 à 28 % ; associé à deux autres molécules actives, l’efficacité est de 52 % ; associé avec 3 molécule actives, l’efficacité atteint 58 à 61 %.

L’utilisation du maraviroc chez les personnes non traitées a été évaluée dans l’essai Mérit et sa non-infériorité a été montrée. Cependant, il est clair, et surtout chez les personnes naïves de traitement, qu’il vaut mieux utiliser des molécules dont on connaît parfaitement les propriétés et les effets secondaires. Il y a un autre élément à prendre en compte, c’est le tropisme du virus. Comme leur nom l’indique, les anti-CCR5 ciblent les virus à tropisme R5. Le fait de prescrire du maraviroc à une personne vivant avec un virus à tropisme X4 ne lui sera pas utile et risque même de griller les autres molécules alors que l’échec persiste.

Les Inhibiteurs d’intégrase

Sur le même modèle que les essais présentés précédemment, le raltégravir (Isentress®) a été testé dans les essais Benchmrk qui comparaient un groupe avec raltégravir plus traitement optimisé face à un groupe avec traitement optimisé seul. Là aussi, les essais concernaient des malades évolués dans la maladie, ayant moins de 200 CD4, une médiane de charge virale à 4,6 log (entre 10 000 et 100 000 copies par millilitre). Environ 90 % des participants étaient au stade sida et 30 % n’avaient pas ou qu’une molécule active dans leur traitement en dehors du raltégravir.

On a vu une baisse de la charge virale avec le raltégravir extrêmement rapidement à savoir 2 log (soit cent fois moins) en moins de deux semaines. Cette diminution rapide de la charge virale va peut-être permettre moins d’échecs et de résistance pour les malades. Mais pour ceux chez qui on ne constate pas de baisse rapide de la charge virale après deux mois, la barrière génétique faible de la molécule est en cause et doit inciter à interrompre le traitement afin d’éviter à la personne traitée de fabriquer des résistances à toutes les molécules de cette classe de médicaments.

Ce traitement ne doit pas être utilisée pour l’instant chez une personne naïve de traitement car nous manquons de recul (méconnaissance des effets secondaires), l’AMM étant donnée pour le moment pour les personnes prétraitées. Actuellement se déroule un essai pour les personnes naïves et les premiers résultats indiquent que le raltégravir est plus rapide que le lopinavir/ritonavir (Kalétra®) pour faire descendre la charge virale en dessous de 50 copies/mL.

Il existe un autre anti-intégrase, l’elvitégravir, qui est actuellement en phase de développement. L’étude menée avec cet autre inhibiteur suit le même principe que pour le raltégravir. Les résultats montrent aussi une baisse importante de la charge virale. En revanche, si cette molécule est utilisée seule, elle est inefficace dans la durée et le malade devient alors résistant. Des essais montrent qu’une personne résistante au raltégravir sera également résistante à l’elvitegravir. Si on grille cette classe rapidement, on n’a pas de seconde chance. Une étude de phase III vient de démarrer.

Un essai innovant

La limite des essais et résultats présentés ci-dessus est liée au nombre de molécules testées, et particulièrement au nombre de molécules actives contre le virus. Depuis quelques années, de nouvelles classes sont utilisées dans l’arsenal thérapeutique à disposition, et permettent d’atteindre plus aisément l’objectif d’une charge virale indétectable. Mais, pour les personnes mises sous traitement dès 1996, ce résultat n’est ni facile, ni simple à obtenir. En cas de résistances, le nombre de médicaments actifs se réduit, alors qu’on sait que la puissance thérapeutique est vraiment essentielle. Lorsque les laboratoires montent leurs essais, c’est pour tester leurs propres molécules, et mettre en avant la puissance de leur produit comparé à un équivalent concurrent. Certes, cela fait partie du jeu commercial, mais d’un point de vue de la santé des personnes en échappement, il serait plus intéressant d’associer plusieurs molécules actives, issues de différents laboratoires, afin de renforcer la puissance de la multithérapie proposée. En ce sens, Trio (ANRS 139), répond à cette problématique. Cet essai pilote évaluant un traitement antirétroviral associant l’anti-intégrase raltégravir (Isentress®), le darunavir (Prezista®) et l’étravirine pour les personnes en échec virologique et multirésistants.

Notes

[1] La 68ème RéPI du 15 mars 2008, accessible en intégralité. Certains résultats ont déjà été évoqués dans Protocoles n° 50 de mars 2008.

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