Dossier San Francisco en conférence

Retour de la XIème CROI

publié en ligne : 2 avril 2004 dans Protocoles 32

Du 8 au 11 février 2004 se tenait la XIème CROI à San-Francisco. C’est une version inhabituelle de la conférence américaine sur les rétrovirus à laquelle nous avons assisté. Cette année, le programme ne fut pas rythmé par les repères traditionnels.

pourquoi ces changements

Des sessions sur les traitements dans les pays en développement, sur la co-infection VIH-VHC, des présentations sur les complications métaboliques des traitements et sur les résistances, des travaux sur les vaccins et les microbicides, et beaucoup de science fondamentale ont ainsi remplacé les sessions classiques. En cherchant bien, on finit par découvrir quelques nouvelles molécules lors d’une session fourre tout de « pharmacologie et nouveaux antirétroviraux ». Voilà le paysage de la CROI 2004.

Une tentative d’analyse s’impose. Un certain nombre de nouvelles molécules sont en cours d’étude et les résultats n’étaient pas au rendez-vous. Mais y en a-t-il tant que cela ? Les récentes annonces d’abandon de produits, tant par Roche pour le T-1249 que par Gilead pour le DAPD, réduisent de fait le nombre de produits attendus. De plus, diverses molécules à l’étude depuis pas mal de temps ne sortent pas aussi vite que prévu. On tarde à voir venir les anti-corécepteurs (molécules bloquant l’entrée dans la cellule) et les produits testant de nouvelles pistes disparaissent aussi vite qu’on les a vu arriver.

Les stratégies de traitement sont globalement connues et subissent peu de variations ces derniers temps : on est arrivé à un consensus à peu près stable sur le début d’un traitement (quand et avec quoi). On a été assez déçuEs par les tentatives de stimulation immunitaire après des interruptions de traitement : en fait, elles risquent plutôt de provoquer des résistances dès lors qu’elles ne sont pas bien maîtrisées (lire aussi Et toujours Primstop. Par ailleurs, sans nouveau produit susceptible de changer la donne, on ne peut qu’attendre. Quant à la simplification des traitements, de nombreux essais de « once a day » (traitements en une prise par jour) publiés récemment ont révélé, au détriment des participantEs à ces essais, qu’il est dangereux de trop réduire la voilure des antirétroviraux.

généralités

En pareille situation, le meilleur réflexe des chercheurSEs est de travailler sur trois choses : premièrement, ce qui pose problème (les effets indésirables, les complications et les résistances) ; deuxièmement, ce qu’on a d’autre (les stratégies vaccinales) ; troisièmement, ce qu’on n’a pas compris (la recherche fondamentale).

Ce qui pose problème, ce sont les effets indésirables des médicaments, évidemment, mais aussi les complications liées à ces effets, la façon dont apparaissent les résistances du virus aux médicaments, ou le fait de les contrôler, voire de les faire disparaître. Autrement, il y a les vaccins. Que de soucis évités si on disposait d’un vaccin efficace ! Alors, fortEs des victoires mais aussi des échecs qui sont tout autant formateurs, les chercheurSEs recommencent de plus belle.

Dans le domaine de la recherche fondamentale, les questions restent nombreuses : comment le virus arrive-t-il à déjouer les pièges de l’immunité ? Qu’est-ce qui fait que certains résistent mieux que d’autres ? Pourquoi les mécanismes de l’immunité ne fonctionnent pas comme on l’attendait ? Autant de travaux d’où peuvent émerger de nouvelles pistes.

Enfin, il y a l’actualité. Ceux qui croyaient s’en sortir avec le VIH et qui ont manqué un épisode sont surpris de découvrir à quel point le VHC et la co-infection prennent aujourd’hui de la place chez les malades. La CROI s’en est enfin emparé, pour le plus grand bien de cette problématique.

Autre originalité de ce crû 2004, de circonstance celle-là, la conférence a démarré par un symposium intitulé : « développements de la réponse mondiale au sida ». Une session dans laquelle on découvre pêle-mêle, comment les structures de suivi des antirétroviraux, encore rares, se mettent en place au Kenya, comment les industriels sud-africains s’y retrouvent économiquement lorsqu’ils se mettent à prendre soin de leurs ouvrierEs séropositifVEs, ce qu’est le nouveau programme « 3x5 » de l’OMS (accès aux antirétroviraux pour 3 millions d’Africains avant 2005) et ce qu’il implique : pratiquer un test de dépistage chez 100 millions de personnes, mettre en place des programmes de prévention et d’accès aux antirétroviraux et organiser l’accompagnement psycho-social. Et la communication du Ministère de la santé de Thaïlande qui s’enorgueillit des résultats épidémiologiques encourageants qu’un travail acharné a permis d’atteindre.

résistances biologiques

Avec cinq heures de sessions et beaucoup de travaux consacrés à étudier les résistances tant sur le plan clinique que fondamental, cette conférence a vraiment fait le tour de la question. Beaucoup de présentations essaient de faire le lien entre les profils de résistance des virus et la réalité clinique. Il s’en dégage une analyse de plus en plus fine de la hiérarchie des mutations en termes de résistance conférée à tel ou tel antiviral. L’apparition de certaines mutations permet l’échappement du virus à certains antiviraux, mais le rendent sensibles à d’autres. SJ Little de San Diego a étudié la réversion des virus résistants en suivant des personnes nouvellement contaminées ; il observe que les résistances transmises disparaissent progressivement, en un à deux ans, mais sans être totalement éliminées. Le traitement de ces malades s’avère donc inévitablement plus difficile, ils abritent des souches virales variées, parfois en très petites quantités, dont certaines sont capables d’échapper rapidement à une thérapie qui semblait pourtant utilisable. Ce résultat est confirmé par un travail d’équipes de l’INSERM qui ont réalisé des analyses plus fines que celles des tests habituels de résistance. Ils ont recherché les souches virales minoritaires résistantes chez des personnes en échec et expliquent ainsi que ces personnes aient pu échapper à un nouveau traitement, pourtant présumé actif.

mères, enfants et résistances

Un des grands sujets de ces présentations a tout de même été l’utilisation des thérapies contre la transmission mère-enfant. En effet, l’usage de ces traitements qui ont considérablement réduit la transmission jusqu’à pratiquement l’annuler dans les pays occidentaux, pose encore beaucoup de problèmes dans les pays du Sud. Ces problèmes sont liés au fait que le traitement donné dans la prévention de la transmission mère-enfant est trop souvent le seul accès aux antirétroviraux des mères séropositives. Ils sont administrés chez des femmes au moment de l’accouchement, alors que leur charge virale est souvent élevée du fait qu’elles n’ont pas de traitement pour soigner leur séropositivité. Ces mono ou bi-thérapies ne sont pas équivalentes à un traitement hautement actif, qu’elles ne remplacent évidemment pas. Le virus n’étant soumis qu’à un traitement insuffisamment efficace, il s’en suit l’apparition de résistances chez la mère, transmis éventuellement aux nouveaux-néEs infectéEs, si la stratégie préventive n’a pas fonctionné. Constatées pour la névirapine, l’antiviral le plus employé et le plus disponible dans cette technique dans les pays à faibles ressources, ces résistances causent un vrai problème épidémiologique. Elles réduisent forcément l’éventail de choix de traitement des mères comme des enfants infectéEs. Alors que tout le monde s’accorde aujourd’hui à dire qu’il est essentiel de traiter les mères pour leur maladie afin de ne pas augmenter le nombre des orphelinEs, ce problème, quelle que soit la manière dont on l’aborde, reste sans autre véritable réponse que celle d’un accès à des traitements réels pour touTEs.

complications

S’il est clair pour tout le monde que les antiviraux ont prolongé la vie, celle-ci est néanmoins faite de complications de plus en plus problématiques. La CROI 2004 a apporté son lot de constats épidémiologiques sur les apparitions de troubles du métabolisme et de leurs conséquences cardio-vasculaires. Les résultats des traitements tentés pour contrecarrer ces effets, présentés lors de la conférence, sont déprimants. L’équipe australienne d’Andrew Carr qui testait sans succès l’intérêt de la rosiglitasone dans le traitement des lipoatrophies, a laconiquement conclu compte tenu de l’échec de cette stratégie, qu’il vaut mieux prévenir l’apparition des lipoatrophies plutôt que de chercher à les corriger. Les personnes atteintes de lipoatrophies apprécieront...

Les neuropathies induites par certains traitements, en particulier la d4T, sont difficiles à combattre et posent un réel problème chez les personnes dont les options de traitement ne permettent pas de trouver un combinaison qui leur épargne ces douleurs. Le poster 496 d’une équipe californienne doit être suivi avec intérêt : « les effets de la marijuana fumée sur les douleurs induites par des neuropathies chroniques ou expérimentalement : résultats d’une étude pilote ouverte ». Leurs conclusions, outre le fait de confirmer l’effet analgésique de la fumée de marijuana, sont de proposer un essai plus complet afin de confirmer ce résultat.

méthodes et traitements

Dans ce qu’il reste des grandes séances sur les traitements, on voit nettement dominer la recherche de nouveaux éléments de compréhension. Ainsi, dans une étude d’allègement de traitement, une équipe californienne montre l’intérêt de l’analyse du taux d’ADN proviral chez des personnes ayant une charge virale contrôlée. Ses résultats permettraient de déterminer les risques et avantages des allègements de traitements qui, autrement, restent très hasardeux, ou en tous cas pas recommandables.

A l’inverse, une équipe du nord des Etats-Unis s’est intéressée à l’intensification d’un traitement. Elle conclut qu’elle ne permet pas forcément d’améliorer le taux de CD4, pas plus que l’élimination des réservoirs de virus latents (dormants). Par ailleurs, les co-infectéEs VIH/VHC seront satisfaitEs d’apprendre que la ribavirine ne modifie pas l’efficacité de l’AZT, du 3TC ou de la d4T, un résultat que l’on connaissait déjà en France, depuis trois ans, grâce à l’essai pilote de l’ANRS, Corist (lire Protocoles n°11) qui méritait cependant quelques confirmations.

molécules en développement

Enfin, les rares résultats des nouveaux antirétroviraux à l’étude. D’abord les inhibiteurs d’entrée : un pas de plus pour les inhibiteurs de co-récepteurs d’entrée, les SCH-C et SCH-D de Schering Plough qui se montrent toujours prometteurs ; un petit nouveau dans ce groupe, le GW 873140 de GlaxoSmithKline ; et une nouveauté, un inhibiteur d’attachement, le BMS 488043. Ces produits qui permettent d’inhiber l’entrée du virus dans la cellule ont évidemment un intérêt certain parce qu’ils permettent d’élargir la palette de traitements curatifs, mais aussi parce que leur mode d’action les prédispose à servir de protection contre l’infection.

Plus classique, le RTV ou D-D4FC est un nouvel analogue nucléosidique découvert par un laboratoire universitaire qui présente un bon profil d’activité in vitro contre les virus résistants à l’AZT, au 3TC ou aux autres produits de cette classe. Mais n’oublions pas qu’il s’agit là de produits dont les recherches ne font que commencer et qu’ils devront encore passer de nombreuses épreuves éliminatoires avant d’être éventuellement disponibles pour les personnes vivant avec le VIH.

co-infection

Parmi les maladies qui touchent aujourd’hui fréquemment les séropositifVEs au VIH, s’il est un sujet qui fait maintenant autorité à la CROI, c’est bien l’hépatite C. On s’en est particulièrement rendu compte cette année avec deux moments forts : d’abord la présentation en plénière où Charles Rice de l’Université de New York nous a gratifié d’un excellent résumé des connaissances actuelles sur le virus de l’hépatite C : génome, fonctionnement, variabilité génétique, pathogenèse et traitements. Il a particulièrement insisté sur les développements en cours de nouveaux traitements, comme les inhibiteurs de la protéase NS3, ainsi que les travaux prospectifs sur un futur vaccin.

La session des présentations orales a été très suivie, essentiellement parce qu’elle comportait les résultats de trois études de traitement de l’hépatite C chez des personnes co-infectées, l’une américaine, ACTG A5071, la deuxième internationale, Apricot (de Roche) et la troisième française, Ribavic (HC 02, ANRS). Le point commun entre ces études est de comparer un traitement par interféron et ribavirine avec un traitement peg-interféron et ribavirine. L’intérêt particulier est que la source d’interféron n’est pas la même puisque dans les essais américain et international, il s’agissait de Pégasys® (de Roche), tandis que l’essai français proposait le Viraféron-peg® (de Shering-Plough). Toutes ces études ont été menées sur 72 semaines et les présentations de cette conférence portaient sur les résultats finaux, c’est à dire six mois après l’arrêt des traitements. Dans l’ensemble, ces résultats n’ont surpris personne car il n’y a maintenant plus de doute : le peg-interféron donne des résultats nettement supérieurs à l’interféron classique. En revanche, l’intérêt ici portait sur la comparaison entre les deux produits dans leur efficacité à maintenir une réponse virologique soutenue (c’est-à-dire qu’à l’arrêt du traitement le virus ne réapparaît pas) ainsi que la sévérité et la fréquence des effets indésirables.

Ce qui a surpris, c’est l’incontestable supériorité des résultats d’efficacité antivirale dans l’essai Apricot, obtenant 40 % de guérison, tous génotypes VHC confondus, comparé aux 26 % de guérison pour Ribavic (lire article "co-infection entre silence et mépris"). La discussion et la spéculation en séance a surtout porté sur ce point, sans pour autant y apporter de réponse. En effet, l’organisation de ces discussions en conférence fait que, bien souvent, les seuls commentaires de comparaison appartiennent à celui qui fait la dernière présentation. A San Francisco, ce privilège est revenu à Christian Perronne, de l’hôpital de Garches, qui a expliqué la faiblesse des réponses au traitement dans Ribavic par rapport à Apricot par la présence de personnes plus gravement atteintes ou plus avancées dans la maladie. Ce qui n’a convaincu personne. Il nous reste donc à prendre acte de ces résultats et à en faire une analyse plus précise, car il s’agit jusque-là du seul traitement disponible contre l’hépatite C ; nous ne pouvons donc en rester à considérer ces différences importantes que comme des curiosités de laboratoire.

vaccins et microbicides

Il a aussi été question de vaccins à la CROI 2004. Cela a permis de faire le point sur les récents résultats d’essais d’efficacité de vaccins — les essais VaxGen — qui se concluent par des résultats très pessimistes. Mais l’objectif de cette session était surtout, à partir des expériences accumulées, de savoir mieux discerner les bonnes pistes et les bonnes méthodes parmi tous les candidats vaccins qui se présentent, ainsi que de savoir monter des essais réellement démonstratifs. Par ailleurs, le suivi clinique à long terme des personnes contaminées dans les essais récents devrait permettre d’améliorer nos connaissances quant à l’impact des vaccins sur l’évolution de la maladie et ainsi progresser dans la voie de l’usage thérapeutique de ces vaccins.

Si l’humeur est morose du côté des vaccins, en revanche il y a plus de mouvement dans les recherches sur les microbicides. Robin Shattock de Londres a rappelé que nous sommes loin des premiers produits étudiés. Le développement des microbicides actuels est en phase clinique et la troisième génération se développe dans les laboratoires. Il a su rappeler que le rôle d’un microbicide devrait être large ; empêcher la contamination ne se résume pas à renforcer la barrière des muqueuses, mais les molécules testées doivent s’étendre à toutes les étapes jusqu’aux cellules cibles : les cellules dendritiques d’abord qui, une fois infectées, contamineront les ganglions. Les présentations orales ont ensuite donné un aperçu des pistes à l’étude.

un peu de fondamental

David McDonald et Tom J. Hope de Chicago ont présenté de belles images inédites. Dans le domaine de la biologie, les mécanismes sont souvent décrits de manière très théorique avec des schémas et des courbes. Ces chercheurs, eux, projettent sur écran les interactions entre les cellules de l’immunité et le transfert des virus qui passent d’une cellule dendritique à un lymphocyte CD4, le tout en images animées. Au-delà de la fascination qu’exercent ces images, il y a les résultats de ces recherches. Non seulement viennent-ils alimenter la connaissance que l’on a du système immunitaire, mais ils permettent de mieux comprendre comment le VIH est capable d’infecter si rapidement les cellules de l’immunité.

Autre axe de recherche actuellement très prisé, l’étude des processus de défense des cellules contre les virus. Depuis les premières communications sur ce sujet, c’est surtout le dispositif présenté par une protéine cellulaire remarquable, Apobec3G, qui retient toutes les attentions. Elle fait partie d’une famille de protéines capables de manipuler de l’ADN et qui possèdent la particularité de rendre inactive la copie du génome de rétrovirus comme le VIH. D’autres mécanismes antiviraux naturels sont aussi recherchés par ces équipes qui espèrent bien trouver ainsi des pistes, non seulement pour expliquer la diversité des réponses chez les personnes atteintes, mais aussi pour en tirer profit sur le plan thérapeutique.

Evidemment, les choses ne sont pas aussi faciles. Les mécanismes antiviraux naturels sont mis à mal par des protéines virales qu’on avait eu tendance à négliger. Leur analyse revient en force maintenant, car leur rôle s’avère essentiel pour expliquer ce qui fait l’efficacité incontestable du VIH devant les armes pourtant éprouvées de notre immunité. Ce sujet a été amplement discuté.

une belle synthèse

La dernière journée de conférence s’est achevée par un symposium dans lequel quatre spécialistes tentèrent, chacun dans son domaine, de tirer les conclusions des travaux de la recherche fondamentale pour avancer vers de nouvelles solutions cliniques ou du moins tenter de déterminer les pistes à suivre. Il est fort regrettable que cette session, à classer dans les réussites de la conférence, ne figure pas dans le programme des retransmissions par internet disponibles sur le site de la conférence. Pour les anglophones, les plénières et quelques sessions peuvent être visualisées sur le site

Le premier d’entre eux, Warner C. Green, a fait le point sur les antirétroviraux, leurs faiblesses et leurs points forts. Il a tenté de déterminer, à partir des résultats des récentes études sur les protéines de contrôle du virus, ce que pourront être les futurs antiviraux. Ensuite, Amalio Telenti a exposé les remarquables travaux des chercheurs de la cohorte suisse d’études génétiques. La difficulté de soigner l’infection à VIH se heurte à la complexité du virus et à son habileté à échapper aux pièges de l’immunité. Mais la diversité génétique des personnes atteintes fait aussi que les individus présentent des stratégies de défense diverses avec des résultats très variables. Il en est de même de l’acceptation que nos organismes ont des médicaments. L’étude de ces variations génétiques permet de mieux cerner les stratégies qui marchent et les difficultés à éviter pour obtenir des résultats plus efficaces. Lisa M. Demeter a, quant à elle, tenté d’ajouter des précisions à ces recherches. Sa présentation consistait à faire une synthèse des connaissances des mécanismes de résistance du virus aux médicaments afin d’en déterminer des effets de synergie. Autrement dit, quelle mutation devient un point faible du virus et un atout pour telle autre molécule. Ces deux présentations pourraient se résumer ainsi : puisqu’on n’arrive pas à écraser les virus au marteau-pilon des antiviraux, il faut être un peu plus rusé !

Enfin, Robert T Schooley est parti de l’hypothèse suivante : que ferait-on s’il n’y avait pas de vaccin ? Son propos fut moins scientifique que politique et plus soucieux d’épidémiologie que de recherche fondamentale. L’idée développée par ce chercheur est simple : la réduction globale de l’épidémie ne peut pas se limiter à prodiguer des soins de qualité aux occidentauxLES privilégiéEs que nous sommes, un effort global est nécessaire tant dans le domaine de la prévention que de celui des traitements, car il ne s’agit pas seulement d’éradiquer le VIH d’un individu, mais d’éliminer un virus de la planète.



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