Du fondamental à la clinique

Les recherches pour tout comprendre de la pathogenèse du VIH sont longues et complexes. Chaque étude apporte sa pierre à l’édifice mais il en faut de nombreuses ainsi que beaucoup de temps pour aboutir à la synthèse que proposait ce matin le Dr. Michael Lederman, Professeur de médecine et Professeur de pathologie, de biologie moléculaire et d’éthique biomédicale à la Case Western Reserve University. Il est aussi membre du Conseil Scientifique de l’ANRS et un des premiers scientifiques a nous avoir soutenu contre les attaques du laboratoire Abbott. Dans la plénière de ce matin, il nous propose une synthèse sur la pathogenèse intitulée : comment le VIH nous rend-il malades, les mécanismes de défense immunitaire dans la phase chronique de l’infection à VIH. Le chercheur américain commence par rappeler les grands principes de l’histoire naturelle de la maladie : la destruction progressive des lymphocytes CD4 circulants est la cause d’un déficit immunitaire qui conduit au sida. On sait aussi que la réplication virale est nécessaire à la destruction des lymphocytes CD4 et donc au déficit immunitaire qui conduit au sida. Mais les lymphocytes ne sont pas tous identiques. La maturation du système permet de distinguer les lymphocytes naïfs localisés essentiellement dans les ganglions lymphatiques et capables de monter de nouvelles réponses, les lymphocytes effecteurs qui circulent et ciblent les agents pathogènes présents et les lymphocytes mémoire centrale qui sont là pour garder la trace des réponses passées et qu’on localise dans les ganglions lymphatiques.
La plus grande partie des études de physiopathologie ont été menées chez les singes infectés par un virus simien très proche du VIH. L’intérêt a surtout été de comparer les infections sur les singes Sooty Mangabey, capables de contrôler le virus, et donc chez qui l’infection ne se développe pas avec les singes rhésus dont la maladie ressemble à celle de l’homme. De toutes ces recherches, il ressort que l’importance de l’activation du système immunitaire permet de prédire la progression de l’infection par le VIH. L’activation immunitaire est communément mesurée par la charge virale, la quantité de VIH circulant dans le sang. Mais certains chercheurs ont proposé des marqueurs plus spécifiques comme la mesure des CD38 dont l’expression est liée à l’activité immunitaire ou CD70 qui prédisent mieux le risque de progression de la maladie. Mais qu’entend on au juste par activation immunitaire ? Essentiellement trois choses : les cellules activées expriment les marqueurs d’activation, elles accomplissent certaines tâches - les lymphocytes B produisent des anticorps, les lymphocytes T, les cellules NK et d’autres émettent des cytokines - et surtout, elles entrent dans un processus de réplication. Une autre manière d’évaluer l’activation immunitaire est donc de mesurer l’activité de réplication. Ce faisant, les chercheurs ont pu observer que le remplacement rapide des cellules CD4 et CD8 était considérablement ralenti par l’usage de traitements antirétroviraux. Autrement dit, les traitements réduisent l’activation immunitaire. Par ailleurs, en recherchant la voie par laquelle le VIH provoque l’activation immunitaire, un ensemble de recherches a montré que les lymphocytes CD4 et CD8 sont stimulés par l’intermédiaire d’une famille particulière de récepteurs aux agents infectieux, les Toll-like receptors (TLRs). Il s’agit en fait d’un système de défense rapide de l’organisme sensible à des motifs simples spécifiques d’agents infectieux. Or le VIH est capable d’activer certains de ces récepteurs et leur stimulation conduit à l’activation des lymphocytes. Mais cette activation se traduit diversement selon les sous types cellulaires. En particulier, les CD4 mémoire centrale sont activés mais déclenchent un processus d’apoptose, de mort cellulaire programmée. Par ailleurs, la migration des cellules vers ou en dehors des ganglions lymphatiques est perturbée.
L’ensemble de ces recherches constitue donc un modèle intéressant permettant de comprendre la lente progression des séropositifs vers le déficit immunitaire dans l’histoire naturelle de la maladie. L’étape suivante, c’est de passer de la recherche à la clinique et donc de se demander s’il serait intéressant de contrôler l’activation immunitaire. Cela pourrait permettre :
 De renforcer la restauration des CD4 chez les personnes chez qui un traitement efficace n’y parvient pas ou chez ceux dont le traitement ne parvient pas à supprimer totalement la réplication du VIH
 De retarder le démarrage des traitements antirétroviraux
 De prévenir les complications non liées au sida qui peuvent survenir en phase chronique de la maladie
 D’obtenir un compte de CD4 normal chez les malades en traitement En effet, Michael Lederman conclue sur le fait que même après 5 ans de trithérapie efficace, environ 20% des patients ont un compte de lymphocytes CD4 inférieur à la normale.

Ce bon vieux sida...

Et puis le temps qui passe c’est aussi celui de nos vies. Le Dr. Brian Gazzard, fondateur et président de la British HIV association est aussi consultant au St. Stephen’s centre du Chelsea and Westminster Hospital. Il s’interroge dans cette plénière sur la question du sida et du vieillissement. En effet, la disponibilité des traitements antirétroviraux dans les pays en développement et donc le vieillissement de la population des séropositifs a conduit naturellement la population de malades à faire augmenter la prévalence des personnes séropositives âgées. Le chercheur anglais déroule l’ensemble de ces pathologies de l’âge comme les maladies cardiovasculaires, les cancers et les maladies neurodégénératives et montre qu’on les trouve tout autant liées à l’infection à VIH. Cela suggère qu’il pourrait y avoir une interaction synergique entre les effets dus au VIH et ceux du vieillissement qui aurait pour conséquences une accélération de ces maladies dégénératives. On peut dès lors considérer le VIH comme un accélérateur du vieillissement.

Beaucoup d’autres sujets

Ces quelques notes de plénière donnent le ton. Mais la 4e conférence de l’IAS ici à Sydney abrite de très nombreuses sessions de présentations orales parmi lesquelles le choix est difficile, c’est-à-dire de renoncer à tout le reste. Heureusement la conférence est relayée par le site kaisernetwork.orgun service gratuit offert par la fondation de la famille Henry J. Kaiser.
A noter en particulier, cette session de l’après-midi organisée sur l’éthique dans la recherche biomédicale. Elle a permis de poser un certain nombre de questions éthiques sur l’extension des recherches sur les nouvelles techniques de prévention, sur la question de la compréhension de sujets de recherche de plus en plus compliqués et donc la signification du consentement éclairé signé par les participants. Cette session, pour nous qui avons été partie prenante dans l’émergence de questions éthiques essentielles au moment de la mise en place des premiers essais de prophylaxie pré-exposition, est aussi un signe de l’appropriation de ces questions par le milieu de la recherche.

Abbott, nouvel épisode

Et puis, une journée ne finissant jamais sans un moment d’émotion, nous nous sommes invités au symposium Abbott. Plus exactement, dans le respect des règles draconiennes édictées par l’IAS pour s’assurer que les sessions ne seraient pas perturbées, nous avons demandé à intervenir dans le symposium d’Abbott. Selon ces mêmes règles nous avons donc eu le droit d’intervenir. En l’occurrence, c’est notre amie Kannikar Kijtiwatchakul du réseau Thaï des personnes vivant avec le VIH/Sida qui est intervenue pour s’adresser aux visiteurs de ce symposium :

Mon nom est Kannikar Kijtiwatchakul. Je travaille pour le réseau thaï des personnes vivant avec le VIH/SIDA (TNP+). Je suis là pour vous parler de ce qu’Abbott fait aux personnes vivant avec le VIH dans mon pays, la Thaïlande. Le sida est la première cause de décès en Thaïlande, 500 000 Thaï vivent avec le VIH. En Thaïlande, les malades ont un accès universel à une première ligne de traitement même si la Thaïlande est un pays pauvre (produit national brut de 1 600 $ par an et par personne comparé à 32 000 aux USA). 80 000 Thaï sont sous traitement. Actuellement, 8 000 personnes ont un virus résistant au traitement de première ligne. Ils ont besoin d’un traitement de seconde ligne de type antiprotéase qui soit insensible à la chaleur, indépendant d’une prise de repas. Au prix demandé par Abbott en 2005 et 2006 (2800 $ par patient et par an) le gouvernement Thaï n’a pu offrir un tel traitement de seconde ligne qu’à 800 personnes alors qu’il en faudrait au moins 8000. En avril 2005, le ministre de la santé Thaï est entré en négociations avec Abbott dans l’espoir de réduire le prix du lopinavir à un niveau accessible. En août 2006 ces négociations ont échoué tandis que la Banque Mondiale recommandait à la Thaïlande dans un rapport de se procurer du lopinavir générique moins cher pour traiter les personnes vivant avec un VIH résistant. La Banque Mondiale a fait cette recommandation afin d’ouvrir le lopinavir à la concurrence des génériques. Ainsi, la Thaïlande a utilisé le droit de l’Organisation Mondiale du Commerce d’émettre une licence obligatoire. Cette procédure est reconnue comme parfaitement légale en regard du droit international. Le 19 janvier 2007, le gouvernement Thaï a annoncé une licence obligatoire sur le lopinavir. Le 14 février, Abbott a annoncé que si le gouvernement Thaï ne donnait pas un monopole absolu à Abbott pour la vente de lopinavir en Thaïlande, donc sans mise en compétition par un générique, Abbott effectuerait immédiatement un blocus de Aluvia. Pour les Thaï qui ont un virus résistant, l’accès à Aluvia n’est pas un luxe, c’est vital. En mars 2007, les gouvernements de pays développés comme la France et le Royaume Uni ont exprimé leur soutien à la Thaïlande pour cette licence obligatoire et ont reconnu la légalité de la procédure. Abbott doit renoncer à son blocus mortel de l’Aluvia. Comme les médecins VIH, je vous demande d’être solidaires des patients VIH de Thaïlande. S’il vous plait, signez la pétition sur Abbott qui vous est présentée à l’extérieur de la salle et la pétition disponible sur internet.

Pour mémoire, lopinavir est le nom de la molécule contenue dans Kaletra, une antiprotéase d’Abbott qui nécessite une conservation au froid. Le laboratoire a sorti récemment une nouvelle formulation du lopinavir, Aluvia, qui n’a pas cette contrainte.