à qui s’adresse cet essai ?

A des patients en situation d’échec virologique, ayant une charge virale plasmatique supérieure ou égale à 10.000 copies/ml et dont le traitement antirétroviral n’aura pas été modifié au cours du dernier mois. Leur traitement antérieur aura comporté au moins 2 inhibiteurs de protéase (IP) et 1 inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase (INNRT). Il inclura 50 patients, répartis par tirage au sort en deux groupes. Votre charge virale sera vérifiée 4 semaines avant la date prévue pour votre inclusion dans l’essai. Ne pourront pas participer à cette étude les patients ayant des troubles cardiaques connus.

commentaire

Dans le numéro 16 de Protocoles, nous avons présenté un essai (Puzzle 1 - ANRS 104) qui a été le premier d’une série d’essais tous construits de manière à permettre l’étude et la mise à disposition, pour des patients en échecs multiples, d’au moins deux nouvelles molécules, de classes différentes si possible. En effet, nous savons que l’addition d’un seul antirétroviral à un traitement peu efficace, conduit à l’apparition rapide de résistances à cette nouvelle molécule.

L’association proposée dans Puzzle 2 est celle d’un analogue nucléotidique apparenté à l’adéfovir et d’un nouvel inhibiteur de protéase. C’est donc le deuxième essai de ce type, nous attendons le troisième. Ces deux molécules en sont encore à un stade assez précoce de leur développement. Les doses à utiliser et leur toxicité ont été étudiées, mais il reste beaucoup d’inconnues, comme les interactions médicamenteuses lors de leur association aussi bien que leur activité antivirale réelle. Certains effets indésirables sont annoncés (bilirubine augmentée et modification du tracé de l’électrocardiogramme pour l’atazanavir, pancréatite, neuropathie périphérique et augmentation des triglycérides et des transaminases pour le ténofovir).

Tout l’intérêt de cet essai sera d’améliorer la connaissance de ces traitements et de permettre à des patients en situation d’échec grave d’avoir accès à de nouveaux médicaments.

quel est l’objectif de cet essai ?

Objectif principal : Evaluer la réponse virologique, immunologique et clinique sur 6 mois à une multithérapie comportant deux nouvelles molécules , le ténofovir DF et l’azatanavir/r, et une sélection d’analogues nucléosidiques guidée par un test de résistance génotypique et les antécédents thérapeutiques des patients.

Objectifs secondaires :
  Evaluer après 2 semaines de traitement, l’efficacité virologique, immunologique et la tolérance de la substitution de l’azatanavir/r aux IP en cours.
  Décrire sur 6 mois la tolérance clinique et biologique de l’association atazanavir/r, ténofovir et analogues nucléosidiques sélectionnés. - Evaluer l’apparition de résistances génotypiques et phénotypiques au cours du traitement.
  Evaluer les paramètres pharmacocinétiques (dosages plasmatiques) de l’azatanavir/r avant et après son association avec le ténofovir DF.
  Surveiller les lipides sanguins.

quels sont les traitements proposés ?

1ère période de la première semaine (S0) à la deuxième (S2) : étude pharmacocinétique et de la charge virale.
  Groupe I : poursuite des ARV
  Groupe II : arrêt des IP, introduction de l’azatanavir/r et poursuite des INRT en cours

2ème période (S2 à S26) : étude de l’efficacité et de la tolérance.
  Groupe I : arrêt des IP, INRT "meilleur choix", introduction du ténofovir DF et introduction de l’atazanavir/r.
  Groupe II : INRT"meilleur choix", introduction du ténofovir DF et poursuite de l’atazanavir/r.

L’atazanavir/r (ou BMS-232632, associé au ritonavir pour renforcer son action), est un nouvel inhibiteur de protéase plus puissant et actif sur les souches virales résistantes à certains inhibiteurs de protéase. Il est employé à la dose de 300mg/jour avec 100mg/jour de ritonavir en une prise le matin.

Le ténofovir DF (ou ténofovir Disopril Fumarate) est un analogue nucléotidique. C’est une molécule apparentée à l’adéfovir, active potentiellement sur les souches virales résistantes à l’AZT et au 3TC. Il est employé à la dose de 300mg/jour en une prise le matin.

quels sont les critères d’évaluation ?

  Critère principal : mesure de la charge virale, nombre et pourcentage des CD4, évènements cliniques liés au VIH.
  Critères secondaires : études des résistances génotypiques et phénotypiques aux médicaments de l’essai ; suivi des évènements indésirables cliniques et biologiques, des anomalies métaboliques (taux de cholestérol et des triglycérides), de l’observance ; étude de la pharmacologie plasmatique de l’atazanavir/r associé au ténofovir, sur 10 patients du groupe II.

comment se déroule l’essai ?

Réalisé dans une quinzaine d’hôpitaux en France, cet essai dure 30 semaines. Une visite est prévue après 15 jours de traitement. C’est à ce moment là que votre traitement sera modifié en fonction du génotype effectué au début de l’étude et de votre passé thérapeutique, pour vous donner la meilleure association d’INRT possible. Ensuite vous verrez votre médecin d’abord tous les mois puis tous les 2 mois jusqu’à la semaine 26.